Yhden annoksen, kolmisuuntainen, kolmijaksoinen, crossover BA -tutkimus atsitromysiinioleogelista

Lapsilla on vaikeuksia niellä tabletteja, mukaan lukien atsitromysiini (AZT) -tabletit. Matalan sosioekonomisissa maissa tabletit tyypillisesti murskataan, dispergoidaan veteen ja annetaan suspensiona lapselle. Tämä käytäntö tuo mukanaan useita epäonnistumiskohtia, mukaan lukien epämiellyttävä maku, joka johtaa lääkkeen kieltäytymiseen ja puhtaan veden puute resuspendointia varten. Siten on edelleen kriittinen tarve kehittää annosmuotoja, jotka eivät vaadi murskaamista ja suspensiota. Tutkijat ovat kehittäneet formulaation, joka on saanut inspiraationsa molekyyligastronomian alalla äskettäin kuvatuista tekniikoista, jotka muuttavat öljyt geeleiksi, jotka tunnetaan myös "oleogeeleinä". Öljyillä on pitkä käyttöhistoria elintarviketeollisuudessa ja erittäin vakiintunut turvallisuusprofiili. Kasviperäiset öljyt ovat houkutteleva väline lääkkeiden toimittamiseen. Monilla lääkkeillä on hydrofobisia ominaisuuksia ja siksi niillä on parempi kostuvuus ja liukoisuus öljyyn verrattuna veteen. Rasvojen nauttiminen stimuloi sappisuolojen ja entsyymien eritystä, jotka lisäävät lääkkeen liukenemista fysiologisiin nesteisiin ja lääkkeen imeytymistä. Lisäksi öljyjen muuntaminen geeleiksi mahdollistaa suutuntuman ja annosmuodon koostumuksen muuttamisen, mikä vaikuttaa potilaan hyväksyntään.

Tämän tutkivan tutkimuksen tavoitteena on määrittää oraalisten ja rektaalisten oleogeelien atsitromysiinin hyötyosuus terveillä vapaaehtoisilla sekä tehdä oleogeelien alustava turvallisuusarviointi. Vertailun atsitromysiinitabletin biologinen hyötyosuus on 38 %, AUC 4,3 mcg*h/ml, Cmax 0,5 mcg/ml ja Tmax 2,2 tuntia. Puoliintumisaika on noin 68 tuntia. Atsitromysiinin turvallisuusprofiili on kuvattu hyvin, ja atsitromysiinin kerta-annokset ovat hyvin siedettyjä, ja yleisiä reaktioita ovat ripuli/löysät ulosteet, pahoinvointi, vatsakipu, oksentelu, dyspepsia ja vaginiitti (kaikki alle 10 % tutkimuksissa koehenkilöistä).

Atsitromysiinioleogeelin farmakokinetiikan (PK) parametrien arvioiden yksilöiden välinen vaihtelu on johdettu atsitromysiinioleogeelin prekliinisistä tutkimuksistamme sioissa; sekä oraalisten tablettien, oraalisten oleogeelien että rektaalisten oleogeelien variaatiokerroin on 30-40 %. Nämä arviot koehenkilöiden välisestä vaihtelusta kertoivat koehenkilöiden lukumäärästä (N = 21) tässä crossover-tutkimuksessa. Kirjallisuudesta löydettiin oraalisten tablettien vaihtelukerroinarvioita, jotka olivat noin 30 %.

Atsitromysiiniä ei ole hyväksytty annettavaksi rektaalisesti. Omat tutkimuksemme peräsuolen atsitromysiinioleogeelistä naaraspuolisilla Yorkshire-sioilla annoksilla 5 mg/kg (painoalue 40-70 kg) löysivät kuitenkin seuraavat farmakokineettiset parametrit: Cmax = 0,224 mcg/ml (CV 35%, n = 4) ; AUC 1,680 mcg*h/ml (CV 30 %, n=4). Eläimet käsiteltiin atsitromysiinioleogeelillä rektaalisesti. 24 tunnin kuluttua kudosten limakalvobiopsiat kerättiin peräsuolesta endoskooppisesti nukutuksessa. Näytteet kiinnitettiin ja värjättiin hematoksyliinilla ja eosiinilla, ja kliininen patologi analysoi. Kaiken kaikkiaan prekliinisissä sikamalleissamme ei ollut näyttöä aktiivisuudesta, kroonisuudesta tai peräsuolen kudostoksisuudesta peräsuolen kolorektaalisessa limakalvossa joko kokonaishavainnoinnin tai histologisen tutkimuksen perusteella (taulukko 2). Tämä on yhdenmukainen atsitromysiiniperäpuikkoa koskevien kahden kliinisen tutkimuksen kanssa, joissa ei raportoitu kliinisesti havaittuja tai potilaiden ilmoittamia turvallisuusongelmia ripulin lisäksi annoksilla 125-500 mg tai 1 g atsitromysiiniperäpuikkoa.

Tämä on tutkiva tutkimus, jossa kuvataan atsitromysiinin oraalisen ja rektaalisen oleogeelin farmakokinetiikkaa ihmisillä verrattuna suun kautta otettavaan vertailulääkkeeseen, jotta voidaan arvioida uuden formulaation vaikutusta biologiseen hyötyosuuteen. Tutkijat suorittavat satunnaistetun, tasapainotetun, kerta-annoksen, kolmen hoidon, kolmen jakson, crossover oraalisen biologisen hyötyosuustutkimuksen paasto-olosuhteissa arvioidakseen atsitromysiinioleogeelin turvallisuutta ja siedettävyyttä ja vertaillakseen atsitromysiinioleogeelin biologista hyötyosuutta vertailulääkkeeseen. Cross-over-suunnittelu minimoi aiheiden välisen vaihtelun. Ottaen huomioon atsitromysiinin vaihtelukertoimen, jonka arvioidaan olevan 30 % ihmisillä vertailulääkkeellä ja 30-40 % oleogeelillä sikakokeissa, tutkijat arvioivat, että 21 koehenkilöä riittää. Tämä luku ottaa huomioon myös mahdolliset aiheen keskeyttämiset. Koska atsitromysiinin puoliintumisaika on 68 tuntia, tutkijat jättävät 17 vuorokauden taukoa lääkkeiden annostelujen välillä, jotta atsitromysiinin vähintään 5 puoliintumisaikaa saadaan huuhtoutumaan riittävästi pois. Tutkimukseen osallistuvia koehenkilöitä seurataan tarkasti mahdollisten haittavaikutusten varalta.

Koehenkilöille annetaan 250 mg atsitromysiiniä kussakin formulaatiossa. Atsitromysiinin suurin suositeltu annos ihmisille on 2 g oraalisessa muodossa (biologinen hyötyosuus = 38 %; tehokas annos = ~ 760 mg) tai 500 mg laskimonsisäisessä muodossa. Suurin ihmisille annettu annos on 4 g suonensisäisesti seuraavilla farmakokineettisillä mittauksilla: Cmax 9,91 mcg/ml, AUC 82 mcg*h/ml. Tällä suurella annoksella havaitut sivuvaikutukset olivat yleisimmin pahoinvointia, oksentelua ja tinnitusta, jotka olivat lieviä. Koehenkilöillä, joille annettiin 2 g suonensisäisesti atsitromysiiniä, 4 kuudesta kuudesta sai neutropeniaa; tätä ei kuitenkaan nähty 4 g:lla. Ei-kliinisten tietojemme perusteella sioilla annoksella 5 mg/kg ja painoalueella 40-70 kg, vastaava annos ihmiselle olisi 4,06-4,89 mg/kg (noin 305-367 mg 75 kg painavalle henkilölle). Atsitromysiinin enimmäismäärä, jonka koehenkilö imeytyisi, on 250 mg, mikä on silti pienempi kuin 2 g:n annos, jonka biologinen hyötyosuus on 38 % (~ 760 mg).

Koehenkilöitä seulotaan enintään 28 päivää ennen ensimmäistä annosta. Hoitojakso 1 alkaa lähtötilanteesta, kun koehenkilöt viedään tutkimuskeskukseen edellisenä iltana 10 tunnin paastolle yön yli ennen ensimmäistä annosta. Pääsyn jälkeen kohteet käyvät läpi esiopetusarvioinnit. Koehenkilöille annetaan kohdenumero ennen ensimmäistä tutkimuskohtaista toimenpidettä lähtötilanteen aikana (esim. verinäyte). Satunnaistusnumero määrätään juuri ennen annostelua sen jälkeen, kun lähtötason arvioinnin tulokset ovat vahvistaneet niiden jatkuvan tutkimuksen kelpoisuuden.

10 tunnin yön yli paaston jälkeen koehenkilö saa kerta-annoksen peräsuolen oleogeelitestiä [X] (250 mg lääkettä noin 15 ml:ssa oleogeeliä) ja jatkuvaa nopeaa, oraalista oleogeelitestiä [T] (250 mg lääkettä noin 15 ml:ssa oleogeeliä ) tai suun kautta otettava vertailutabletti [R] 240 ml:lla vettä. Tämän jälkeen koehenkilöiden tulee pysyä paastotilassa ja istua pysty- tai puolimakasasennossa neljän tunnin ajan. Lyhyet liikkumisjaksot ovat sallittuja opiskeluun liittyvissä toiminnoissa ja wc-käytössä. Verinäytteet otetaan ennen annostusta ja seuraavan 72 tunnin aikana. Vesi on sallittu ad libitum, paitsi yksi tunti ennen ja yksi tunti annostelun jälkeen. Koehenkilöille tarjotaan standardoituja aterioita ennalta määritellyn aikataulun mukaisesti koko tutkimuksen ajan.

Noin 17 päivän poissa tutkimuksesta koehenkilöt palaavat tutkimusalueelle hoitojaksolle 2 ja heille suoritetaan samanlaiset arvioinnit ja verenkeräys kuin hoitojaksolla 1. Annettava hoito määritellään satunnaistusohjelmassa.

Noin 17 vuorokauden poissa tutkimuksesta koehenkilöt palaavat tutkimuspaikalle hoitojaksolle 3, ja heille suoritetaan samanlaiset arvioinnit ja verenkeräys kuin hoitojaksoilla 1 ja 2. Annettu hoito määritellään satunnaistusohjelmassa.

End-of-study (EOS) -arviointi suoritetaan lopullisen PK-näytteen ottamisen jälkeen hoitojakson 3 jälkeen tai enintään 7 päivää sen jälkeen.