抗TNFα療法に対する反応の新しいバイオマーカーを特定するための関節リウマチ患者における好中球の機能状態の研究 (NeutroARTherap)

関節リウマチ (RA) は慢性疾患であり、ヨーロッパ中の何百万もの人々の生活に大きな影響を与えています。 それはかなりの社会経済的負担の病気であり、ヨーロッパ全体で直接的および間接的な費用が年間数千億ユーロに達しています。 人口統計学的研究は、次の 10 年間でこの負担が劇的に増加することを示しています。 最終的に、関節リウマチはかなりの痛み、身体障害、社会的悪影響、個人の死亡リスクの大幅な増加をもたらすと同時に、ヨーロッパ全体の医療経済に大きな影響を与えます。 近年、RA 治療は、モノクローナル抗体 (mAb) ベースの治療法として効果的ではありますが、非常に費用がかかる bDMARD (生物学的疾患修飾抗リウマチ薬) の導入により、部分的に有効になっています。

臨床的、免疫学的、および分子的観点から、RA は異質な疾患であり、ある患者に有効な治療法が別の患者には効かないことがよくあります。 個人差があるため、現在、一次治療の奏効率は60～70%と不十分です。 さらに、RA患者が頻繁に非活動性疾患状態に達したとしても、ほとんどの人にとって、投薬を必要としない持続的寛解はまだとらえどころのないものです. mAb ベースの治療法は依然として非常に高価であることを考慮すると、その有効性を阻害するメカニズムと治療反応の予測因子を徹底的に特定することが重要です。 したがって、mAb ベースの治療法をより適切に使用することで、治療上の利点が得られるだけでなく、国民医療システムの経済が大幅に削減される可能性があります。

RA の免疫細胞に関するほとんどの研究には、少数の細胞サブセット (PMN が含まれないことが最も多い) のみの分析や、患者の表現型に関する統合的な縦断的データの制限などの制限があります。 PMN および他の骨髄細胞の活性化に関する研究は、疾患の誘発および維持のメカニズムの特定につながる可能性があります。

PMN は、さまざまな感染症や炎症性疾患でさまざまな役割を果たしていることが記載されており、治療介入の魅力的な標的になる可能性があります。 PMN の過剰または不適切な活性化は、炎症性疾患における組織損傷の一因となる可能性があります。 このような場合、好中球を標的とした治療戦略は、PMNの数を減らすか、それらの機能的反応を阻害することにより、好中球コンパートメントを阻害することを目的とすべきです。 後者は、好中球の活性化を減らすか、好中球由来のメディエーターの効果を弱めることによって達成できます。 したがって、進行中の多くの研究は、いくつかの疾患の治療のために好中球を操作することを目指しており、好中球の発生と産生を標的とすること、感染または炎症の部位での好中球の蓄積を妨害すること、および治療中に発生する好中球の表現型の有害な変化を逆転させることを含む治療アプローチがあります.特定の病理学的状態。 これまで、医薬品開発の取り組みは、主に重度の感染性合併症を恐れて、PMN を標的とすることを常に避けてきました。 いくつかの研究は、好中球を介した宿主の防御を妨害することなく、好中球を介した炎症プロセスを軽減する治療ウィンドウの存在を示唆しています。 宿主の防御をわずかに損なうだけで、定義された好中球機能をブロックできる薬剤の開発を想定することは可能です。 したがって、健康と疾患におけるPMNの役割について収集された知識は、PM​​N生物学の特定の機能を標的とする治療戦略の開発につながります。

炎症性疾患におけるPMNの研究は、最近、好中球の不均一性と可塑性の概念をもたらしました。これは、状況依存的に発生することが示唆されています。 特定の炎症状態では、PMN はその表現型と分子特性を変化させることができます。 ただし、PMN の表現型および機能の多様性は、RA の病因において十分に理解されておらず、mAb を含むものを含む現在の治療に対応してほとんど見落とされています。 好中球の不均一性を研究することは、治療に重要な関連性があります。 特に、PMN サブセットの識別と特徴付けにより、有害な機能を持つ特定の PMN 亜集団を標的とし、宿主の防御を損なうことなく有害な側面を軽減することができます。 有益な機能を示す PMN サブセットを強化することも可能になります。

最近まで、PMN は比較的均一な細胞集団に属すると考えられていたことに言及する価値があります。 しかし、特にRAを含むさまざまな疾患において、形態、表現型、機能、またはこれらの要因の組み合わせにおける不均一性を示す研究の数が増えています。 ただし、これらの集団が連続偏光スペクトルの異なる状態を表しているのか、固有の機能上の違いを持つ PMN コンパートメントの他の特徴を反映しているのかはまだ不明です。 ヒトでは、同定された PMN のサブタイプの 1 つが低密度好中球 (LDN) です。 それは、全身性エリテマトーデス (SLE) および RA 患者における密度勾配分離後に PMN が単核細胞と共分離したときに初めて認識されました。 ただし、これらの細胞低密度細胞の病態生理学的役割は、特に RA のコンテキストでは不明です。 低密度顆粒球 (LDG) は不均一であり、未熟で部分的に脱顆粒した好中球を表している可能性があります。これらの好中球は、疾患によって異なる振る舞いをするか、適切に分化していない好中球の病理学的サブセットでさえある可能性があります。 LDGs が病気の原因なのか結果なのかは不明です。

いくつかの研究では、全血トランスクリプトミクスを使用して、RA の生物学的薬剤に対する反応を予測する潜在的なバイオマーカーを検索していますが、さまざまな研究のデータ間に明確な相関関係はなく、臨床診断に進んだ候補バイオマーカーはありません。 さらに、PMN を含むトランスクリプトーム研究はほとんどありません。 Wright と共同研究者は、抗 TNFa 治療に反応して RA 患者から精製された末梢血好中球のプロファイル トランスクリプトームを調査しました。 ただし、この研究は、PMNサブセットの区別なしで総PMNの準備を使用して実行されました。 したがって、不均一な好中球亜集団 (LDG を含む) の生物学的/病理生物学的役割は解明されていないままです。 同様に、PMN が RA 患者の他の骨髄細胞の特性を調節する可能性があるかどうか、またどのように調節するかはまだ調査されていません。

満たされていない臨床的ニーズと治療の展望を考慮して、私たちの目的は、RA患者のPMNおよび骨髄細胞の表現型および機能的変化を研究することです。 利用可能なトランスクリプトーム データは有益ですが、RA 患者の好中球機能/機能不全をさらに分析するには、タンパク質分泌と機能活性化に関するデータが必要です。 これに関連して、研究者は独自のアプローチを採用して、PMN (およびサブセット) と骨髄亜集団の特性を特徴付けます。

この質問に答えることは、調節不全の好中球機能に影響を与えたり、好中球性炎症や病原性免疫細胞サブセット (単球など) との相互作用を促進する因子を中和したりする新しい標的療法の設計に重要な意味を持つ可能性があります。 また、適切な患者に適切な薬を投与することを支援することにより、現在の治療法による RA 患者の管理を改善する可能性もあります。

この分野の進歩にもかかわらず、特に疾患を予測、予防、治癒する能力が現在欠如しているため、特にどの患者が特定の治療法に反応するかを予測することにおいてさえ、ニーズは満たされていないままです。 私たちの Neutro-ARTherapy の目的が、RA に関与する病因メカニズムをよりよく理解するという観点に準拠していることは明らかであり、その結果、この分野での知識が増え、最終的にはより正確な意思決定と医学を備えた生物学的治療薬の発見につながります。ベースの治療処方。