Studie van de functionele status van neutrofielen bij patiënten met reumatoïde artritis om nieuwe biomarkers van respons op anti-TNFalpha-therapie te identificeren (NeutroARTherap)

Reumatoïde artritis (RA) is een chronische ziekte met aanzienlijke gevolgen voor het leven van miljoenen mensen in heel Europa. Het is een ziekte met een aanzienlijke sociaaleconomische last, met directe en indirecte kosten in heel Europa die oplopen tot honderden miljarden euro's per jaar. Demografische studies geven aan dat deze last de komende tien jaar drastisch zal toenemen. Uiteindelijk resulteert RA in substantiële pijn, invaliditeit, nadelige sociale gevolgen en een aanzienlijk verhoogd risico op overlijden voor het individu, terwijl het tegelijkertijd een enorme impact heeft op de gezondheidseconomieën in heel Europa. In de afgelopen jaren is de behandeling van RA gedeeltelijk effectief geweest dankzij de introductie van effectieve, hoewel extreem dure, bDMARD's (biological Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug) als op monoklonale antilichamen (mAb) gebaseerde therapieën.

Vanuit klinisch, immunologisch en moleculair perspectief is RA een heterogene ziekte en behandelingen die voor de ene patiënt effectief zijn, werken vaak niet voor een andere. Door individuele verschillen ligt de respons op eerstelijnsbehandeling momenteel op een ontoereikende 60-70%. Bovendien, zelfs als patiënten met RA vaak een inactieve ziektestatus bereiken, is aanhoudende remissie zonder medicatie voor de meesten nog steeds ongrijpbaar. Gezien het feit dat op mAb gebaseerde therapieën nog steeds erg duur zijn, is het belangrijk om grondig de mechanismen te identificeren die hun werkzaamheid blokkeren, evenals de voorspellende factoren van therapeutische respons. Een beter gebruik van op mAb gebaseerde therapieën zou dus kunnen resulteren in een therapeutisch voordeel, maar ook in een aanzienlijke economische vermindering voor de nationale gezondheidszorgsystemen.

De meeste onderzoeken naar immuuncellen bij RA hebben beperkingen, zoals de analyse van slechts een klein aantal subsets van cellen (waarin PMN meestal niet is opgenomen) en beperkte integratieve longitudinale gegevens over fenotypes van patiënten. Studies naar de activering van PMN en andere myeloïde cellen kunnen leiden tot de identificatie van mechanismen van ziekte-inductie en -onderhoud.

Er is beschreven dat PMN verschillende rollen speelt bij verschillende infectie- en ontstekingsziekten, waardoor ze een potentieel aantrekkelijk doelwit zijn voor therapeutische interventie. Overmatige of ongepaste activering van PMN draagt ​​waarschijnlijk bij aan weefselbeschadiging bij inflammatoire aandoeningen. In dergelijke gevallen moeten therapeutische op neutrofielen gerichte strategieën erop gericht zijn het neutrofielencompartiment te remmen, ofwel door het aantal PMN te verminderen, ofwel door hun functionele respons te remmen. Dit laatste kan worden bereikt door de activering van neutrofielen te verminderen of de effecten van van neutrofielen afgeleide mediatoren te dempen. Een aantal lopende onderzoeken is daarom gericht op het manipuleren van neutrofielen voor de behandeling van verschillende ziekten, met therapeutische benaderingen, waaronder het richten op de ontwikkeling en productie van neutrofielen, het verstoren van de accumulatie van neutrofielen op de plaats van infectie of ontsteking en het omkeren van de schadelijke veranderingen van het fenotype van neutrofielen die optreden tijdens bepaalde pathologische aandoeningen. In het verleden hebben de inspanningen voor de ontwikkeling van geneesmiddelen er altijd voor teruggeschrikt zich op PMN te richten, voornamelijk uit angst voor ernstige infectieuze complicaties. Verschillende onderzoeken suggereren het bestaan ​​van een therapeutisch venster van verzwakkende door neutrofielen gemedieerde ontstekingsprocessen zonder de door neutrofielen gemedieerde afweer van de gastheer te verstoren. Het is mogelijk om de ontwikkeling van middelen voor te stellen die gedefinieerde neutrofielenfuncties kunnen blokkeren terwijl ze de afweer van de gastheer slechts in geringe mate aantasten. Daarom zal de verzamelde kennis over de rol van PMN bij gezondheid en ziekte leiden tot de ontwikkeling van therapeutische strategieën die zich richten op specifieke kenmerken van PMN-biologie.

De studie van PMN bij ontstekingsziekten heeft onlangs het concept van heterogeniteit en plasticiteit van neutrofielen opgeleverd, waarvan wordt gesuggereerd dat het op een contextafhankelijke manier voorkomt. Bij specifieke inflammatoire omstandigheden kunnen PMN hun fenotypes en moleculaire eigenschappen veranderen. De fenotypische en functionele diversiteit van PMN wordt echter slecht begrepen in de pathogenese van RA en wordt meestal over het hoofd gezien als reactie op de huidige behandelingen, waaronder die met mAb's. Het bestuderen van de heterogeniteit van neutrofielen heeft een significant therapeutisch belang. Met name de identificatie en karakterisering van PMN-subsets zal het mogelijk maken om specifieke PMN-subpopulaties met schadelijke functies te targeten, waarbij hun schadelijke aspecten worden beperkt zonder de afweer van de gastheer in gevaar te brengen. Het zal ook mogelijk zijn om PMN-subsets te versterken die nuttige functies weergeven.

Het is vermeldenswaard dat tot voor kort werd aangenomen dat PMN tot een relatief homogene celpopulatie behoorde. Een toenemend aantal onderzoeken toont nu echter heterogeniteit aan in morfologie, fenotype, functie of een combinatie van deze factoren, met name bij verschillende ziekten, waaronder RA. Het is echter nog steeds onduidelijk of die populaties verschillende toestanden van een continu polarisatiespectrum vertegenwoordigen of andere kenmerken van het PMN-compartiment weerspiegelen met intrinsieke functionele verschillen. Bij de mens is een van de geïdentificeerde subtypes van PMN de neutrofielen met lage dichtheid (LDN). Het werd voor het eerst herkend toen PMN co-segregeerde met mononucleaire cellen na isolatie met dichtheidsgradiënt bij patiënten met systemische lupus erythematosus (SLE) en RA. De pathofysiologische rol van deze cellen met een lage dichtheid is echter onduidelijk, vooral in de context van RA. Granulocyten met lage dichtheid (LDG's) zijn heterogeen en kunnen onrijpe en gedeeltelijk gedegranuleerde neutrofielen vertegenwoordigen die zich anders gedragen afhankelijk van de ziekte of mogelijk zelfs een pathologische subset van neutrofielen die niet goed zijn gedifferentieerd. Of LDG's een oorzaak of een gevolg van ziekte zijn, is onbekend.

Verschillende onderzoeken hebben transcriptomics van volbloed gebruikt om te zoeken naar potentiële biomarkers om de respons op biologische agentia bij RA te voorspellen, maar er is geen duidelijke correlatie tussen gegevens uit verschillende onderzoeken en geen enkele kandidaat-biomarker is doorgegroeid naar een klinische diagnose. Bovendien zijn transcriptoomstudies met PMN schaars. Wright en medewerkers onderzochten het profieltranscriptoom van gezuiverde perifere bloedneutrofielen van RA-patiënten als reactie op anti-TNFa-behandeling. Deze studie werd echter uitgevoerd met preparaten van totale PMN zonder onderscheid tussen PMN-subsets. De biologische/pathobiologische rollen van de heterogene subpopulaties van neutrofielen (inclusief LDG) moeten dus nog worden opgehelderd. Evenzo is er nog onvoldoende onderzoek gedaan naar de vraag of en hoe PMN de eigenschappen van andere myeloïde cellen bij RA-patiënten zou kunnen moduleren.

Rekening houdend met de klinische onvervulde behoefte en de therapeutische perspectieven, is ons doel om de fenotypische en functionele veranderingen in PMN en myeloïde cellen bij RA-patiënten te bestuderen. Hoewel de beschikbare transcriptomische gegevens informatief zijn, zijn er zowel gegevens over eiwitsecretie als over functionele activering nodig om de functie/disfunctie van neutrofielen bij RA-patiënten verder te ontleden. In deze context zullen onderzoekers een unieke benadering hanteren om eigenschappen van PMN (en subsets) en myeloïde subpopulaties te karakteriseren.

Het beantwoorden van deze vraag kan belangrijke implicaties hebben voor het ontwerpen van nieuwe gerichte therapieën die de ontregelde neutrofielfunctie beïnvloeden en/of factoren neutraliseren die neutrofiele ontsteking of hun interactie met pathogene immuuncelsubsets (zoals monocyten) bevorderen. Het kan ook de behandeling van RA-patiënten met de huidige therapieën verbeteren door te helpen het juiste medicijn aan de juiste patiënt te geven.

Ondanks de vooruitgang in het veld blijven de behoeften onvervuld, niet in de laatste plaats door het huidige gebrek aan het vermogen om de ziekte te voorspellen, te voorkomen en te genezen, maar zelfs wat betreft de voorspelling van welke patiënten op een bepaalde therapie zullen reageren. Het is duidelijk dat onze Neutro-ARTherapy-doelstellingen voldoen aan het perspectief van een beter begrip van pathogenetische mechanismen die betrokken zijn bij RA, waardoor onze kennis in het veld toeneemt en uiteindelijk leidt tot de ontdekking van biologische therapeutische agentia met een nauwkeurigere besluitvorming en geneeskunde. gebaseerd therapeutisch voorschrift.