Untersuchung des Funktionsstatus von Neutrophilen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis zur Identifizierung neuer Biomarker für das Ansprechen auf eine Anti-TNFalpha-Therapie (NeutroARTherap)

Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronische Krankheit mit erheblichen Auswirkungen auf das Leben von Millionen von Menschen in ganz Europa. Es ist eine Krankheit mit erheblicher sozioökonomischer Belastung, mit direkten und indirekten Kosten in ganz Europa, die Hunderte von Milliarden Euro pro Jahr erreichen. Demografische Studien deuten darauf hin, dass diese Belastung im nächsten Jahrzehnt dramatisch zunehmen wird. Letztendlich führt RA zu erheblichen Schmerzen, Behinderungen, nachteiligen sozialen Folgen und einem erheblich erhöhten Sterblichkeitsrisiko für den Einzelnen, während es gleichzeitig massive Auswirkungen auf die Gesundheitsökonomien in ganz Europa hat. In den letzten Jahren war die RA-Behandlung aufgrund der Einführung von wirksamen, wenn auch extrem kostspieligen bDMARDs (biological Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug) als auf monoklonalen Antikörpern (mAb) basierende Therapien teilweise wirksam.

Aus klinischer, immunologischer und molekularer Sicht ist RA eine heterogene Krankheit, und Behandlungen, die bei einem Patienten wirksam sind, wirken häufig nicht bei einem anderen. Aufgrund individueller Unterschiede liegt die Ansprechrate auf die Erstlinientherapie derzeit bei unzureichenden 60-70 %. Selbst wenn Patienten mit RA häufig einen inaktiven Krankheitsstatus erreichen, ist eine dauerhafte Remission ohne die Notwendigkeit von Medikamenten für die meisten immer noch schwer erreichbar. In Anbetracht der Tatsache, dass mAb-basierte Therapien immer noch sehr teuer sind, ist es wichtig, die Mechanismen, die ihre Wirksamkeit blockieren, sowie die prädiktiven Faktoren für das therapeutische Ansprechen gründlich zu identifizieren. Somit könnte ein besserer Einsatz von mAb-basierten Therapien zu einem therapeutischen Nutzen, aber auch zu einer erheblichen wirtschaftlichen Reduzierung für die nationalen Gesundheitssysteme führen.

Die meisten Studien zu Immunzellen bei RA weisen Einschränkungen auf, wie z. B. die Analyse nur einer kleinen Anzahl von Zelluntergruppen (in denen PMN meistens nicht enthalten sind) und begrenzte integrative Längsschnittdaten zu Patientenphänotypen. Studien zur Aktivierung von PMN und anderen myeloischen Zellen können zur Identifizierung von Mechanismen der Krankheitsinduktion und -erhaltung führen.

Es wurde beschrieben, dass PMN verschiedene Rollen bei verschiedenen Infektions- und Entzündungskrankheiten spielen, was sie zu einem potenziell attraktiven Ziel für therapeutische Interventionen macht. Übermäßige oder unangemessene Aktivierung von PMN trägt wahrscheinlich zu Gewebeschäden bei entzündlichen Erkrankungen bei. In solchen Fällen sollten therapeutische Strategien, die auf Neutrophile abzielen, darauf abzielen, das Neutrophilenkompartiment zu hemmen, entweder durch Verringerung der Anzahl von PMN oder durch Hemmung ihrer funktionellen Antwort. Letzteres kann erreicht werden, indem die Neutrophilenaktivierung reduziert oder die Wirkungen von von Neutrophilen abgeleiteten Mediatoren gedämpft werden. Eine Reihe laufender Studien zielen daher darauf ab, Neutrophile für die Behandlung verschiedener Krankheiten zu manipulieren, wobei therapeutische Ansätze unter anderem auf die Entwicklung und Produktion von Neutrophilen abzielen, die Ansammlung von Neutrophilen am Ort der Infektion oder Entzündung stören und die nachteiligen Veränderungen des Phänotyps der Neutrophilen umkehren, die während auftreten bestimmte pathologische Zustände. In der Vergangenheit haben sich die Bemühungen zur Arzneimittelentwicklung immer davor gescheut, auf PMN abzuzielen, hauptsächlich aus Angst vor schweren infektiösen Komplikationen. Mehrere Studien legen die Existenz eines therapeutischen Fensters zur Abschwächung von Neutrophilen-vermittelten Entzündungsprozessen nahe, ohne die Neutrophilen-vermittelte Wirtsabwehr zu stören. Es ist möglich, sich die Entwicklung von Wirkstoffen vorzustellen, die definierte Neutrophilenfunktionen blockieren können, während sie die Wirtsabwehr nur geringfügig beeinträchtigen. Daher wird das gesammelte Wissen über die Rolle von PMN bei Gesundheit und Krankheit zur Entwicklung von therapeutischen Strategien führen, die auf spezifische Merkmale der PMN-Biologie abzielen.

Die Untersuchung von PMN bei entzündlichen Erkrankungen hat kürzlich das Konzept der Neutrophilen-Heterogenität und -Plastizität hervorgebracht, von der angenommen wird, dass sie kontextabhängig auftritt. Unter bestimmten entzündlichen Bedingungen können PMN ihre Phänotypen und molekularen Eigenschaften verändern. Die phänotypische und funktionelle Diversität von PMN ist jedoch in der RA-Pathogenese kaum verstanden und wird als Reaktion auf aktuelle Behandlungen, einschließlich solcher mit mAbs, meist übersehen. Die Untersuchung der Neutrophilen-Heterogenität hat erhebliche therapeutische Relevanz. Insbesondere die Identifizierung und Charakterisierung von PMN-Untergruppen wird es ermöglichen, auf bestimmte PMN-Subpopulationen mit schädlichen Funktionen abzuzielen und ihre schädlichen Aspekte zu mildern, ohne die Wirtsverteidigung zu gefährden. Es wird auch möglich sein, PMN-Teilmengen zu verstärken, die vorteilhafte Funktionen aufweisen.

Es ist erwähnenswert, dass bis vor kurzem angenommen wurde, dass PMN zu einer relativ homogenen Population von Zellen gehören. Allerdings zeigt eine zunehmende Zahl von Studien jetzt Heterogenität in Morphologie, Phänotyp, Funktion oder einer Kombination dieser Faktoren, insbesondere bei verschiedenen Krankheiten, einschließlich RA. Es ist jedoch noch unklar, ob diese Populationen unterschiedliche Zustände eines kontinuierlichen Polarisationsspektrums darstellen oder andere Merkmale des PMN-Kompartiments mit intrinsischen funktionellen Unterschieden widerspiegeln. Beim Menschen ist einer der identifizierten Subtypen von PMN das Neutrophil niedriger Dichte (LDN). Es wurde zuerst erkannt, als PMN mit mononukleären Zellen nach Dichtegradientenisolierung bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) und RA co-segregierte. Die pathophysiologische Rolle dieser Zellen niedriger Dichte ist jedoch unklar, insbesondere im Zusammenhang mit RA. Granulozyten niedriger Dichte (LDGs) sind heterogen und können unreife und teilweise degranulierte Neutrophile darstellen, die sich je nach Krankheit unterschiedlich verhalten, oder möglicherweise sogar eine pathologische Untergruppe von Neutrophilen, die sich nicht richtig differenziert haben. Ob LDGs eine Ursache oder eine Folge von Krankheiten sind, ist unbekannt.

Mehrere Studien haben Vollblut-Transkriptomik verwendet, um nach potenziellen Biomarkern zu suchen, um das Ansprechen auf biologische Wirkstoffe bei RA vorherzusagen, aber es gibt keine klare Korrelation zwischen den Daten aus verschiedenen Studien, und kein Biomarkerkandidat hat sich zu einer klinischen Diagnose entwickelt. Darüber hinaus sind transkriptomische Studien mit PMN rar. Wright und Mitarbeiter untersuchten das Transkriptomprofil von gereinigten Neutrophilen aus dem peripheren Blut von RA-Patienten als Reaktion auf eine Anti-TNFa-Behandlung. Diese Studie wurde jedoch unter Verwendung von Präparationen von Gesamt-PMN ohne Unterscheidung von PMN-Untergruppen durchgeführt. Somit müssen die biologischen/pathobiologischen Rollen der heterogenen neutrophilen Subpopulationen (einschließlich LDG) noch aufgeklärt werden. Ob und wie PMN die Eigenschaften anderer myeloider Zellen bei RA-Patienten modulieren könnte, ist ebenfalls noch zu wenig erforscht.

Unter Berücksichtigung des klinischen Bedarfs und der therapeutischen Perspektiven ist es unser Ziel, die phänotypischen und funktionellen Veränderungen in PMN und myeloischen Zellen bei RA-Patienten zu untersuchen. Während die verfügbaren Transkriptomdaten informativ sind, werden Daten zur Proteinsekretion sowie zur funktionellen Aktivierung benötigt, um die Funktion/Dysfunktion von Neutrophilen bei RA-Patienten weiter zu analysieren. In diesem Zusammenhang werden die Forscher einen einzigartigen Ansatz verfolgen, um die Eigenschaften von PMN (und Untergruppen) und myeloiden Subpopulationen zu charakterisieren.

Die Beantwortung dieser Frage kann wichtige Auswirkungen auf die Entwicklung neuer zielgerichteter Therapien haben, die die dysregulierte Neutrophilenfunktion beeinflussen und/oder Faktoren neutralisieren, die neutrophile Entzündungen oder deren Wechselwirkung mit pathogenen Untergruppen von Immunzellen (wie Monozyten) fördern. Es kann auch die Behandlung von RA-Patienten durch aktuelle Therapien verbessern, indem es hilft, dem richtigen Patienten das richtige Medikament zu verabreichen.

Trotz Fortschritten auf diesem Gebiet bleibt der Bedarf unbefriedigt, nicht zuletzt aufgrund des derzeitigen Fehlens der Fähigkeit, die Krankheit vorherzusagen, zu verhindern und zu heilen, aber auch hinsichtlich der Vorhersage, welche Patienten auf eine bestimmte Therapie ansprechen. Es ist klar, dass unsere Ziele der Neutro-ART-Therapie der Perspektive entsprechen, die an RA beteiligten pathogenetischen Mechanismen besser zu verstehen, was wiederum unser Wissen auf diesem Gebiet erweitert und letztendlich zur Entdeckung biologischer Therapeutika mit einer präziseren Entscheidungsfindung und Medizin führt. basierte therapeutische Verordnung.