研究类风湿性关节炎患者中性粒细胞的功能状态以确定抗 TNFalpha 治疗反应的新生物标志物 (NeutroARTherap)

类风湿性关节炎 (RA) 是一种慢性疾病，对欧洲数百万人的生活产生重大影响。 这是一种社会经济负担相当大的疾病，整个欧洲每年的直接和间接成本达到数千亿欧元。 人口统计研究表明，未来十年这一负担将急剧增加。 最终，类风湿性关节炎会导致严重的疼痛、残疾、不利的社会后果并显着增加个人的死亡风险，同时对整个欧洲的健康经济产生巨大影响。 近年来，由于引入了有效但极其昂贵的 bDMARD（生物疾病修饰抗风湿药）作为基于单克隆抗体 (mAb) 的疗法，RA 治疗已经部分有效。

从临床、免疫学和分子学的角度来看，RA 是一种异质性疾病，对一个患者有效的治疗通常对另一个患者无效。 由于个体差异，目前一线治疗的反应率不足60-70%。 此外，即使 RA 患者经常达到非活动性疾病状态，大多数人仍然难以实现无需药物治疗的持续缓解。 考虑到基于 mAb 的疗法仍然非常昂贵，彻底确定阻碍其疗效的机制以及治疗反应的预测因素非常重要。 因此，更好地使用基于 mAb 的疗法可能会带来治疗益处，但也会显着降低国家卫生保健系统的经济效益。

大多数 RA 免疫细胞研究都有局限性，例如仅分析少量细胞亚群（其中最常不包括 PMN）和患者表型的综合纵向数据有限。 对 PMN 和其他骨髓细胞激活的研究可能会导致疾病诱导和维持机制的鉴定。

据描述，PMN 在各种传染性和炎症性疾病中发挥着不同的作用，使它们成为治疗干预的潜在有吸引力的目标。 PMN 的过度或不适当激活可能导致炎症性疾病中的组织损伤。 在这种情况下，中性粒细胞靶向治疗策略应旨在通过减少 PMN 的数量或抑制其功能反应来抑制中性粒细胞区室。 后者可以通过减少中性粒细胞活化或抑制中性粒细胞衍生介质的作用来实现。 因此，许多正在进行的研究旨在操纵嗜中性粒细胞治疗多种疾病，治疗方法包括针对嗜中性粒细胞的发育和产生，干扰嗜中性粒细胞在感染或炎症部位的积累，以及逆转在感染或炎症期间发生的嗜中性粒细胞表型的有害变化。某些病理状况。 过去，药物开发工作总是回避针对 PMN，主要是因为担心会出现严重的感染并发症。 几项研究表明存在一个治疗窗口，可以在不干扰嗜中性粒细胞介导的宿主防御的情况下减弱嗜中性粒细胞介导的炎症过程。 可以设想开发可以阻断特定嗜中性粒细胞功能同时仅适度损害宿主防御的药物。 因此，收集有关 PMN 在健康和疾病中的作用的知识将导致针对 PMN 生物学特定特征的治疗策略的发展。

PMN 在炎症性疾病中的研究最近提出了中性粒细胞异质性和可塑性的概念，这被认为以上下文相关的方式发生。 在特定的炎症条件下，PMN 能够改变它们的表型和分子特性。 然而，PMN 的表型和功能多样性在 RA 发病机制中知之甚少，并且在对当前治疗（包括涉及 mAb 的治疗）的反应中大多被忽视。 研究中性粒细胞异质性具有重要的治疗意义。 特别是，PMN 子集的识别和表征将允许针对具有有害功能的特定 PMN 亚群，在不损害宿主防御的情况下减轻其有害方面。 也有可能加强显示有益功能的 PMN 子集。

值得一提的是，直到最近，PMN 还被认为属于相对同质的细胞群。 然而，现在越来越多的研究表明形态、表型、功能或这些因素的组合存在异质性，特别是在包括 RA 在内的各种疾病中。 然而，目前尚不清楚这些群体是否代表连续极化光谱的不同状态或反映具有内在功能差异的 PMN 室的其他特征。 在人类中，已确定的 PMN 亚型之一是低密度中性粒细胞 (LDN)。 当系统性红斑狼疮 (SLE) 和 RA 患者在密度梯度分离后 PMN 与单核细胞共分离时，首次认识到这一点。 然而，这些低密度细胞的病理生理作用尚不清楚，尤其是在 RA 的背景下。 低密度粒细胞 (LDG) 是异质的，可能代表未成熟和部分脱粒的中性粒细胞，它们根据疾病表现不同，或者甚至可能是未正确分化的中性粒细胞病理亚群。 LDGs 是疾病的原因还是结果尚不清楚。

一些研究已经使用全血转录组学来寻找潜在的生物标志物来预测 RA 对生物制剂的反应，但不同研究的数据之间没有明确的相关性，并且没有候选生物标志物已经发展到临床诊断。 此外，涉及 PMN 的转录组学研究很少。 Wright 及其合作者研究了 RA 患者纯化的外周血中性粒细胞对抗 TNFα 治疗的反应转录组概况。 然而，这项研究是使用总 PMN 制剂进行的，没有区分 PMN 子集。 因此，异质中性粒细胞亚群（包括 LDG）的生物学/病理生物学作用仍有待阐明。 同样，PMN 是否以及如何调节 RA 患者其他骨髓细胞的特性仍未得到充分探索。

考虑到临床未满足的需求和治疗前景，我们的目标是研究 RA 患者 PMN 和骨髓细胞的表型和功能改变。 虽然可用的转录组数据提供了信息，但需要有关蛋白质分泌和功能激活的数据来进一步剖析 RA 患者的中性粒细胞功能/功能障碍。 在这种情况下，研究人员将采用一种独特的方法来表征 PMN（和子集）和骨髓亚群的特性。

回答这个问题可能对设计影响中性粒细胞功能失调和/或中和促进中性粒细胞炎症或其与致病性免疫细胞亚群（如单核细胞）相互作用的因子的新靶向疗法具有重要意义。 它还可以通过帮助向正确的患者提供正确的药物来改善当前疗法对 RA 患者的管理。

尽管该领域取得了进展，但需求仍未得到满足，尤其是目前缺乏预测、预防和治愈疾病的能力，甚至无法预测哪些患者对特定疗法有反应。 很明显，我们的 Neutro-ARTherapy 目标符合更好地了解 RA 发病机制的观点，进而增加我们在该领域的知识，并最终导致发现具有更精确决策和医学的生物治疗剂-基于治疗处方。