A neutrofilek funkcionális állapotának vizsgálata rheumatoid arthritises betegekben az anti-TNFalfa terápiára adott válasz új biomarkereinek azonosítására (NeutroARTherap)

A rheumatoid arthritis (RA) egy krónikus betegség, amely Európa-szerte több millió ember életét érinti. Ez egy jelentős társadalmi-gazdasági terhet jelentő betegség, amelynek közvetlen és közvetett költségei Európa-szerte elérik a több száz milliárd eurót évente. A demográfiai tanulmányok azt mutatják, hogy a következő évtizedben ez a teher drámaian növekedni fog. Végső soron az RA jelentős fájdalmat, fogyatékosságot, kedvezőtlen társadalmi következményeket és jelentősen megnövekedett halálozási kockázatot eredményez az egyén számára, ugyanakkor jelentős hatással van Európa egészségügyi gazdaságaira. Az elmúlt években az RA-kezelés részben eredményes volt a hatékony, bár rendkívül költséges bDMARD-ok (biological Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug) monoklonális antitest (mAb) alapú terápiaként történő bevezetése miatt.

Klinikai, immunológiai és molekuláris szempontból az RA heterogén betegség, és az egyik betegnél hatékony kezelések gyakran nem működnek a másiknál. Az egyéni különbségek miatt az első vonalbeli kezelésre adott válaszarány jelenleg nem megfelelő 60-70%. Ezen túlmenően, még ha az RA-ban szenvedő betegek gyakran elérik is az inaktív betegség státuszt, a tartós remisszió gyógyszeres kezelés nélkül a legtöbb számára még mindig megfoghatatlan. Tekintettel arra, hogy az mAb-alapú terápiák még mindig nagyon drágák, fontos alaposan azonosítani a hatékonyságukat gátló mechanizmusokat, valamint a terápiás válasz előrejelző tényezőit. Így az mAb-alapú terápiák jobb alkalmazása terápiás előnyökkel járhat, de jelentős gazdasági csökkenést is eredményezhet a National Health Care Systems számára.

A legtöbb immunsejtek RA-ban végzett vizsgálatának korlátai vannak, például csak néhány sejtalcsoport elemzése (amelyben a PMN legtöbbször nem szerepel), és korlátozott a betegek fenotípusaira vonatkozó integratív longitudinális adatok. A PMN és más mieloid sejtek aktiválásával kapcsolatos vizsgálatok a betegség kiváltásának és fenntartásának mechanizmusainak azonosításához vezethetnek.

Leírták, hogy a PMN sokrétű szerepet játszik különböző fertőző és gyulladásos betegségekben, így potenciálisan vonzó célpont a terápiás beavatkozáshoz. A PMN túlzott vagy nem megfelelő aktiválása valószínűleg hozzájárul a gyulladásos rendellenességek szövetkárosodásához. Ilyen esetekben a terápiás neutrofilekre irányuló stratégiáknak a neutrofil kompartment gátlására kell irányulniuk, akár a PMN számának csökkentésével, akár funkcionális válaszuk gátlásával. Ez utóbbi a neutrofil aktiváció csökkentésével vagy a neutrofil eredetű mediátorok hatásának csillapításával érhető el. Ezért számos folyamatban lévő tanulmány célja a neutrofilek manipulálása számos betegség kezelésében, olyan terápiás megközelítésekkel, mint a neutrofilek fejlődésének és termelésének megcélzása, a neutrofilek felhalmozódásának megzavarása a fertőzés vagy gyulladás helyén, valamint a neutrofil fenotípus káros változásainak visszafordítása bizonyos kóros állapotok. A múltban a gyógyszerfejlesztési erőfeszítések mindig elkerülték a PMN-t, főként a súlyos fertőző szövődményektől való félelem miatt. Számos tanulmány azt sugallja, hogy létezik egy terápiás ablak a neutrofil által közvetített gyulladásos folyamatok csillapítására anélkül, hogy megzavarná a neutrofilek által közvetített gazdaszervezet védekezését. Elképzelhető olyan szerek kifejlesztése, amelyek képesek blokkolni a meghatározott neutrofil funkciókat, miközben csak mérsékelten rontják a gazdaszervezet védelmét. Ezért a PMN egészségben és betegségekben betöltött szerepéről összegyűjtött ismeretek olyan terápiás stratégiák kidolgozásához vezetnek, amelyek a PMN biológia sajátos jellemzőit célozzák meg.

A PMN vizsgálata gyulladásos betegségekben a közelmúltban hozta létre a neutrofil heterogenitás és plaszticitás fogalmát, amely feltételezések szerint kontextusfüggő módon fordul elő. Specifikus gyulladásos állapotok esetén a PMN képes megváltoztatni fenotípusukat és molekuláris tulajdonságaikat. A PMN fenotípusos és funkcionális sokféleségét azonban rosszul értelmezik az RA patogenezisében, és többnyire figyelmen kívül hagyják a jelenlegi kezelésekre adott válaszként, beleértve a mAb-ket is. A neutrofilek heterogenitásának vizsgálata jelentős terápiás jelentőséggel bír. A PMN-alcsoportok azonosítása és jellemzése különösen lehetővé teszi egy adott, káros funkciókkal rendelkező PMN-alpopuláció megcélzását, csökkentve azok káros hatásait a gazdaszervezet védelmének veszélyeztetése nélkül. Lehetőség lesz a hasznos funkciókat megjelenítő PMN részhalmazok megerősítésére is.

Érdemes megemlíteni, hogy egészen a közelmúltig úgy gondolták, hogy a PMN egy viszonylag homogén sejtpopulációhoz tartozik. Mindazonáltal egyre több tanulmány mutat heterogenitást a morfológiában, fenotípusban, funkcióban vagy e tényezők kombinációjában, különösen különböző betegségekben, beleértve az RA-t is. Azonban még mindig nem világos, hogy ezek a populációk a folytonos polarizációs spektrum különböző állapotait képviselik-e, vagy a PMN-rekesz más jellemzőit tükrözik-e belső funkcionális különbségekkel. Emberben a PMN egyik azonosított altípusa az alacsony sűrűségű neutrofil (LDN). Először akkor ismerték fel, amikor a PMN együtt szegregálódott mononukleáris sejtekkel sűrűséggradiens izolálás után szisztémás lupus erythematosusban (SLE) és RA-ban szenvedő betegekben. Azonban ezeknek az alacsony sűrűségű sejteknek a patofiziológiai szerepe nem tisztázott, különösen az RA összefüggésében. Az alacsony sűrűségű granulociták (LDG-k) heterogének, és éretlen és részlegesen degranulált neutrofilek lehetnek, amelyek a betegségtől függően eltérően viselkednek, vagy esetleg a neutrofilek egy kóros alcsoportját, amelyek nem differenciálódtak megfelelően. Nem ismert, hogy az LDG-k betegség okai vagy következményei-e.

Számos tanulmány teljes vér transzkriptomika segítségével keresett potenciális biomarkereket, hogy előre jelezze a biológiai ágensekre adott választ RA-ban, de nincs egyértelmű összefüggés a különböző vizsgálatokból származó adatok között, és egyetlen biomarkerjelölt sem fejlődött klinikai diagnosztikává. Ezen túlmenően a PMN-t érintő transzkriptomikai vizsgálatok ritkák. Wright és munkatársai az RA-betegekből származó tisztított perifériás vér neutrofilek profiltranszkriptumát vizsgálták az anti-TNFa kezelésre adott válaszként. Ezt a vizsgálatot azonban teljes PMN preparátumokkal végezték, a PMN alcsoportok megkülönböztetése nélkül. Így a heterogén neutrofil szubpopulációk (beleértve az LDG-t is) biológiai/patobiológiai szerepét még tisztázni kell. Hasonlóképpen, még mindig nem vizsgálták, hogy a PMN módosíthatja-e és hogyan módosíthatja más mieloid sejtek tulajdonságait RA-s betegekben.

Figyelembe véve a klinikai kielégítetlen igényt és a terápiás perspektívákat, célunk a PMN és mieloid sejtek fenotípusos és funkcionális elváltozásainak tanulmányozása RA betegekben. Míg a rendelkezésre álló transzkriptomikai adatok tájékoztató jellegűek, a fehérjeszekrécióra, valamint a funkcionális aktivációra vonatkozó adatokra szükség van ahhoz, hogy tovább boncolhassuk a neutrofil funkciót/diszfunkciót RA-s betegekben. Ebben az összefüggésben a kutatók egyedi megközelítést alkalmaznak a PMN (és alcsoportjai) és a mieloid alpopulációk tulajdonságainak jellemzésére.

A kérdés megválaszolása fontos következményekkel járhat olyan új célzott terápiák tervezésében, amelyek befolyásolják a szabályozott neutrofilek működését és/vagy semlegesítik azokat a faktorokat, amelyek elősegítik a neutrofil gyulladást vagy azok kölcsönhatását patogén immunsejt-alcsoportokkal (mint monociták). A jelenlegi terápiákkal javíthatja az RA-betegek kezelését is azáltal, hogy segít a megfelelő gyógyszert a megfelelő betegnek adni.

A területen elért haladás ellenére az igények kielégítetlenek maradnak, nem utolsósorban a betegség előrejelzésére, megelőzésére és gyógyítására való képesség jelenlegi hiányában, de még annak előrejelzésében is, hogy egy adott terápiára mely betegek reagálnak. Nyilvánvaló, hogy Neutro-ART terápia céljaink megfelelnek az RA-ban szerepet játszó patogenetikai mechanizmusok jobb megértésének perspektívájának, ami viszont bővíti ismereteinket ezen a területen, és végső soron a biológiai terápiás szerek felfedezéséhez vezet, pontosabb döntéshozatali és gyógyszeres kezeléssel. alapú terápiás recept.