Studie av funksjonelle status nøytrofiler hos pasienter med revmatoid artritt for å identifisere nye biomarkører for respons på anti-TNFalfa-terapi (NeutroARTherap)

Revmatoid artritt (RA) er en kronisk sykdom med betydelig innvirkning på livene til millioner av mennesker over hele Europa. Det er en sykdom med betydelig sosioøkonomisk belastning, med direkte og indirekte kostnader over hele Europa som når hundrevis av milliarder av euro per år. Demografiske studier indikerer at det neste tiåret vil se denne byrden stige dramatisk. Til syvende og sist resulterer RA i betydelig smerte, funksjonshemming, ugunstige sosiale konsekvenser og betydelig økt risiko for dødelighet for individet, samtidig som det har en massiv innvirkning på helseøkonomier over hele Europa. De siste årene har RA-behandling vært delvis effektiv på grunn av introduksjonen av effektive, men ekstremt kostbare, bDMARDs (biological Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug) som monoklonale antistoff (mAb)-baserte terapier.

Fra et klinisk, immunologisk og molekylært perspektiv er RA en heterogen sykdom, og behandlinger som er effektive for én pasient, fungerer ofte ikke for en annen. På grunn av individuelle forskjeller ligger svarprosenten på førstelinjebehandling i dag på utilstrekkelige 60-70 %. I tillegg, selv om pasienter med RA ofte oppnår en inaktiv sykdomsstatus, er vedvarende remisjon uten behov for medisin fortsatt unnvikende for de fleste. Tatt i betraktning at mAb-baserte terapier fortsatt er svært dyre, er det viktig å grundig identifisere mekanismene som blokkerer deres effektivitet, så vel som de prediktive faktorene for terapeutisk respons. Dermed kan en bedre bruk av mAb-baserte terapier resultere i en terapeutisk fordel, men også i en betydelig økonomisk reduksjon for nasjonale helsevesen.

De fleste studier av immunceller i RA har begrensninger, slik som analyse av bare et lite antall celleundersett (hvor PMN oftest ikke er inkludert) og begrensede integrerende longitudinelle data om pasientfenotyper. Studier på aktivering av PMN og andre myeloidceller kan føre til identifisering av mekanismer for sykdomsinduksjon og vedlikehold.

Det har blitt beskrevet at PMN spiller forskjellige roller i forskjellige smittsomme og inflammatoriske sykdommer, noe som gjør dem til et potensielt attraktivt mål for terapeutisk intervensjon. Overdreven eller upassende aktivering av PMN bidrar sannsynligvis til vevsskade ved inflammatoriske lidelser. I slike tilfeller bør terapeutiske nøytrofilmålrettede strategier ta sikte på å hemme nøytrofilrommet, enten ved å redusere antall PMN eller ved å hemme deres funksjonelle respons. Det siste kan oppnås ved å redusere nøytrofilaktivering eller dempe effekten av nøytrofilavledede mediatorer. En rekke pågående studier tar derfor sikte på å manipulere nøytrofiler for behandling av flere sykdommer, med terapeutiske tilnærminger inkludert målretting av nøytrofile utvikling og produksjon, forstyrre nøytrofilakkumulering på stedet for infeksjon eller betennelse og reversere de skadelige endringene av nøytrofil fenotype som oppstår under visse patologiske tilstander. Tidligere har innsatsen for utvikling av medikamenter alltid unngått å målrette PMN, hovedsakelig av frykt for alvorlige smittsomme komplikasjoner. Flere studier antyder eksistensen av et terapeutisk vindu for å dempe nøytrofilmedierte inflammatoriske prosesser uten å forstyrre nøytrofilmediert vertsforsvar. Det er mulig å se for seg utviklingen av midler som kan blokkere definerte nøytrofile funksjoner mens de bare i liten grad svekker vertsforsvaret. Derfor vil kunnskapen samlet om rollen til PMN i helse og sykdom føre til utvikling av terapeutiske strategier som retter seg mot spesifikke trekk ved PMN-biologi.

Studiet av PMN i inflammatoriske sykdommer har nylig brakt begrepet nøytrofil heterogenitet og plastisitet, som antydes å forekomme på en kontekstavhengig måte. Ved spesifikke inflammatoriske tilstander er PMN i stand til å endre sine fenotyper og molekylære egenskaper. Imidlertid er det fenotypiske og funksjonelle mangfoldet av PMN dårlig forstått i RA-patogenese og for det meste oversett som svar på gjeldende behandlinger, inkludert de som involverer mAbs. Å studere den nøytrofile heterogeniteten har betydelig terapeutisk relevans. Spesielt vil identifisering og karakterisering av PMN-undersett tillate målretting mot en spesifikk PMN-underpopulasjon med skadelige funksjoner, og dempe deres skadelige aspekter uten å kompromittere vertsforsvaret. Det vil også være mulig å forsterke PMN-undersett som viser fordelaktige funksjoner.

Det er verdt å nevne at inntil nylig ble PMN antatt å tilhøre en relativ homogen populasjon av celler. Imidlertid viser et økende antall studier nå heterogenitet i morfologi, fenotype, funksjon eller en kombinasjon av disse faktorene, spesielt i forskjellige sykdommer inkludert RA. Imidlertid er det fortsatt uklart om disse populasjonene representerer forskjellige tilstander av et kontinuerlig polarisasjonsspektrum eller reflekterer andre trekk ved PMN-rommet med iboende funksjonelle forskjeller. Hos mennesker er en av undertypene av PMN identifisert lavdensitetsnøytrofilen (LDN). Det ble først gjenkjent da PMN samsegregerte med mononukleære celler etter tetthetsgradientisolasjon hos systemisk lupus erythematosus (SLE) og RA-pasienter. Imidlertid er den patofysiologiske rollen til disse cellene med lav tetthet uklar, spesielt i sammenheng med RA. Granulocytter med lav tetthet (LDG) er heterogene og kan representere umodne og delvis degranulerte nøytrofiler som oppfører seg annerledes avhengig av sykdommen eller, muligens, til og med en patologisk undergruppe av nøytrofiler som ikke har differensiert riktig. Hvorvidt LDG er en årsak eller konsekvens av sykdom er ukjent.

Flere studier har brukt fullblodstranskriptomikk for å søke etter potensielle biomarkører for å forutsi respons på biologiske midler ved RA, men det er ingen klar korrelasjon mellom data fra forskjellige studier, og ingen kandidat biomarkør har utviklet seg til en klinisk diagnostikk. I tillegg er transkriptomiske studier som involverer PMN knappe. Wright og medarbeidere undersøkte profiltranskriptomet til rensede perifere blodnøytrofiler fra RA-pasienter som respons på anti-TNFa-behandling. Imidlertid ble denne studien utført ved bruk av preparater av total PMN uten forskjell på PMN-undergrupper. Dermed gjenstår de biologiske/patobiologiske rollene til de heterogene nøytrofile subpopulasjonene (inkludert LDG) å bli belyst. Tilsvarende er det fortsatt underutforsket hvorvidt og hvordan PMN kan modulere egenskapene til andre myeloidceller hos RA-pasienter.

Med tanke på det kliniske udekkede behovet og de terapeutiske perspektivene, er vårt mål å studere de fenotypiske og funksjonelle endringene i PMN og myeloidceller hos RA-pasienter. Mens tilgjengelige transkriptomiske data er informative, er data om proteinsekresjon så vel som om funksjonell aktivering nødvendig for ytterligere å dissekere nøytrofilfunksjon/dysfunksjon hos RA-pasienter. I denne sammenhengen vil etterforskere ta i bruk en unik tilnærming for å karakterisere egenskapene til PMN (og undergrupper) og myeloide underpopulasjoner.

Å svare på dette spørsmålet kan ha viktige implikasjoner for utformingen av nye målrettede terapier som påvirker dysregulert nøytrofilfunksjon og/eller nøytraliserer faktorer som fremmer nøytrofil betennelse eller deres interaksjon med patogene immuncelleundergrupper (som monocytter). Det kan også forbedre behandlingen av RA-pasienter ved hjelp av gjeldende terapier ved å bidra til å gi riktig medikament til riktig pasient.

Til tross for fremgang på feltet forblir behovene udekket, ikke minst i det nåværende fraværet av kapasitet til å forutsi, forebygge og kurere sykdommen, men selv i prediksjonen om hvilke pasienter som reagerer på en bestemt terapi. Det er klart at målene våre for nøytro-ARTterapi er i samsvar med perspektivet om bedre forståelse av patogenetiske mekanismer involvert i RA, noe som igjen øker vår kunnskap på feltet og til slutt fører til oppdagelsen av biologiske terapeutiske midler med en mer presis beslutningstaking og medisin. basert terapeutisk resept.