Изучение функционального статуса нейтрофилов у больных ревматоидным артритом с целью выявления новых биомаркеров ответа на анти-ФНО-альфа-терапию (NeutroARTherap)

Ревматоидный артрит (РА) является хроническим заболеванием, оказывающим существенное влияние на жизнь миллионов людей по всей Европе. Это болезнь со значительным социально-экономическим бременем, прямые и косвенные издержки которой в Европе достигают сотен миллиардов евро в год. Демографические исследования показывают, что в следующем десятилетии это бремя резко возрастет. В конечном счете, РА приводит к сильной боли, инвалидности, неблагоприятным социальным последствиям и значительному увеличению риска смертности для человека, в то же время оказывая огромное влияние на экономику здравоохранения по всей Европе. В последние годы лечение РА было частично эффективным благодаря внедрению эффективных, хотя и чрезвычайно дорогостоящих, bDMARD (биологических противоревматических препаратов, модифицирующих заболевание) в качестве терапии на основе моноклональных антител (mAb).

С клинической, иммунологической и молекулярной точек зрения РА представляет собой гетерогенное заболевание, и лечение, эффективное для одного пациента, часто не работает для другого. Из-за индивидуальных различий уровень ответа на лечение первой линии в настоящее время составляет неадекватные 60-70%. Кроме того, даже если пациенты с РА часто достигают статуса неактивного заболевания, устойчивая ремиссия без необходимости медикаментозного лечения для большинства все еще недостижима. Учитывая, что терапия на основе мАТ все еще очень дорогая, важно тщательно идентифицировать механизмы, которые блокируют их эффективность, а также факторы, прогнозирующие терапевтический ответ. Таким образом, более эффективное использование терапии на основе mAb может привести к терапевтическому эффекту, но также и к значительному экономическому сокращению для национальных систем здравоохранения.

Большинство исследований иммунных клеток при РА имеют ограничения, такие как анализ лишь небольшого числа клеточных субпопуляций (в которые чаще всего не включают ПЯЛ) и ограниченные интегративные лонгитюдные данные о фенотипах пациентов. Исследования активации ПМЯЛ и других миелоидных клеток могут привести к выявлению механизмов индукции и поддержания заболевания.

Было описано, что ПЯН играют разные роли при различных инфекционных и воспалительных заболеваниях, что делает их потенциально привлекательной мишенью для терапевтического вмешательства. Чрезмерная или неадекватная активация PMN, вероятно, способствует повреждению тканей при воспалительных заболеваниях. В таких случаях терапевтические стратегии, направленные на нейтрофилы, должны быть направлены на ингибирование нейтрофильного компартмента либо путем уменьшения количества ПЯЛ, либо путем ингибирования их функционального ответа. Последнее может быть достигнуто за счет уменьшения активации нейтрофилов или ослабления эффектов медиаторов нейтрофильного происхождения. Поэтому ряд текущих исследований направлен на манипулирование нейтрофилами для лечения ряда заболеваний с помощью терапевтических подходов, включающих целевое развитие и продукцию нейтрофилов, вмешательство в накопление нейтрофилов в месте инфекции или воспаления и обращение вспять неблагоприятных изменений фенотипа нейтрофилов, которые происходят во время определенные патологические состояния. В прошлом усилия по разработке лекарств всегда уклонялись от нацеливания на ПЯН, в основном из-за опасений тяжелых инфекционных осложнений. Несколько исследований предполагают существование терапевтического окна ослабления воспалительных процессов, опосредованных нейтрофилами, без вмешательства в опосредованную нейтрофилами защиту хозяина. Можно представить себе разработку агентов, которые могут блокировать определенные функции нейтрофилов, лишь незначительно нарушая защиту хозяина. Таким образом, накопленные знания о роли ПЯН в здоровье и заболевании приведут к разработке терапевтических стратегий, нацеленных на специфические особенности биологии ПЯН.

Изучение PMN при воспалительных заболеваниях недавно привело к концепции гетерогенности и пластичности нейтрофилов, которые, как предполагается, происходят в зависимости от контекста. При специфических воспалительных состояниях ПЯН способны изменять свои фенотипы и молекулярные свойства. Тем не менее, фенотипическое и функциональное разнообразие PMN плохо изучено в патогенезе РА и в основном игнорируется в ответ на современные методы лечения, в том числе с использованием mAb. Изучение гетерогенности нейтрофилов имеет большое терапевтическое значение. В частности, идентификация и характеристика подмножеств PMN позволит нацеливаться на определенные субпопуляции PMN с вредными функциями, смягчая их вредные аспекты без ущерба для защиты хозяина. Также можно будет усилить подмножества PMN, демонстрирующие полезные функции.

Стоит отметить, что до недавнего времени считалось, что PMN принадлежат к относительно однородной популяции клеток. Однако в настоящее время все больше исследований показывают гетерогенность морфологии, фенотипа, функции или комбинации этих факторов, особенно при различных заболеваниях, включая РА. Однако до сих пор неясно, представляют ли эти популяции разные состояния непрерывного спектра поляризации или отражают другие особенности компартмента PMN с внутренними функциональными различиями. У человека одним из выявленных подтипов PMN являются нейтрофилы низкой плотности (LDN). Впервые он был обнаружен, когда ПЯЛ совместно сегрегировали с мононуклеарными клетками после выделения в градиенте плотности у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) и РА. Однако патофизиологическая роль этих клеток низкой плотности неясна, особенно в контексте РА. Гранулоциты низкой плотности (ЛДГ) гетерогенны и могут представлять собой незрелые и частично дегранулированные нейтрофилы, которые ведут себя по-разному в зависимости от заболевания или, возможно, даже патологическую подгруппу нейтрофилов, которые не дифференцировались должным образом. Неизвестно, являются ли ЛДГ причиной или следствием заболевания.

В нескольких исследованиях использовалась транскриптомика цельной крови для поиска потенциальных биомаркеров для прогнозирования ответа на биологические агенты при РА, но нет четкой корреляции между данными из разных исследований, и ни один биомаркер-кандидат не был использован для клинической диагностики. Кроме того, транскриптомные исследования с участием PMN немногочисленны. Райт и сотрудники исследовали профиль транскриптома очищенных нейтрофилов периферической крови пациентов с РА в ответ на лечение анти-ФНОα. Тем не менее, это исследование было выполнено с использованием препаратов тотальной ПЯЛ без различия подмножеств ПЯЯ. Таким образом, биологическую/патобиологическую роль гетерогенных субпопуляций нейтрофилов (включая ЛДГ) еще предстоит выяснить. Точно так же все еще недостаточно изучено, может ли и как PMN модулировать свойства других миелоидных клеток у пациентов с РА.

Принимая во внимание неудовлетворенные клинические потребности и терапевтические перспективы, наша цель состоит в том, чтобы изучить фенотипические и функциональные изменения в ПЯЛ и миелоидных клетках у пациентов с РА. В то время как доступные транскриптомные данные являются информативными, данные о секреции белка, а также о функциональной активации необходимы для дальнейшего анализа функции/дисфункции нейтрофилов у пациентов с РА. В этом контексте исследователи примут уникальный подход к характеристике свойств PMN (и подмножеств) и миелоидных субпопуляций.

Ответ на этот вопрос может иметь важное значение для разработки новых таргетных методов лечения, влияющих на нарушение регуляции функции нейтрофилов и/или нейтрализующих факторы, способствующие нейтрофильному воспалению или их взаимодействию с патогенными субпопуляциями иммунных клеток (такими как моноциты). Это также может улучшить лечение пациентов с РА с помощью современных методов лечения, помогая назначать правильное лекарство правильному пациенту.

Несмотря на прогресс в этой области, потребности остаются неудовлетворенными, не в последнюю очередь в связи с отсутствием в настоящее время возможностей прогнозировать, предотвращать и лечить заболевание, но даже в прогнозировании того, какие пациенты реагируют на конкретную терапию. Ясно, что наши цели Neutro-ARTherapy соответствуют перспективе лучшего понимания патогенетических механизмов, участвующих в РА, что, в свою очередь, увеличивает наши знания в этой области и в конечном итоге приводит к открытию биологических терапевтических агентов с более точным принятием решений и лекарствами. на основе терапевтического назначения.