Étude de l'état fonctionnel des neutrophiles chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde pour identifier de nouveaux biomarqueurs de réponse au traitement anti-TNFalpha (NeutroARTherap)

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie chronique ayant un impact considérable sur la vie de millions de personnes à travers l'Europe. Il s'agit d'une maladie au fardeau socio-économique considérable, avec des coûts directs et indirects à travers l'Europe atteignant des centaines de milliards d'euros par an. Les études démographiques indiquent que la prochaine décennie verra ce fardeau augmenter de façon spectaculaire. En fin de compte, la PR entraîne des douleurs importantes, une invalidité, des conséquences sociales néfastes et un risque de mortalité considérablement accru pour l'individu, tout en ayant un impact massif sur les économies de la santé à travers l'Europe. Ces dernières années, le traitement de la PR a été partiellement efficace en raison de l'introduction de bDMARDs (biological Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug) efficaces, bien qu'extrêmement coûteux, en tant que thérapies à base d'anticorps monoclonaux (mAb).

D'un point de vue clinique, immunologique et moléculaire, la PR est une maladie hétérogène et les traitements efficaces pour un patient ne fonctionnent souvent pas pour un autre. En raison de différences individuelles, le taux de réponse au traitement de première intention se situe actuellement à un niveau insuffisant de 60 à 70 %. De plus, même si les patients atteints de PR atteignent fréquemment un état de maladie inactif, une rémission soutenue sans avoir besoin de médicaments est encore insaisissable pour la plupart. Considérant que les thérapies à base d'anticorps monoclonaux sont encore très coûteuses, il est important de bien identifier les mécanismes qui bloquent leur efficacité ainsi que les facteurs prédictifs de la réponse thérapeutique. Ainsi, une meilleure utilisation des thérapies à base de mAb pourrait se traduire par un bénéfice thérapeutique mais également par une réduction économique considérable pour les systèmes nationaux de soins de santé.

La plupart des études sur les cellules immunitaires dans la PR ont des limites, telles que l'analyse d'un petit nombre de sous-ensembles de cellules (dans lesquels les PMN ne sont le plus souvent pas inclus) et des données longitudinales intégratives limitées sur les phénotypes des patients. Des études sur l'activation des PMN et d'autres cellules myéloïdes pourraient conduire à l'identification des mécanismes d'induction et de maintien de la maladie.

Il a été décrit que les PMN jouent divers rôles dans diverses maladies infectieuses et inflammatoires, ce qui en fait une cible potentiellement intéressante pour une intervention thérapeutique. Une activation excessive ou inappropriée des PMN contribue probablement à des lésions tissulaires dans les troubles inflammatoires. Dans de tels cas, les stratégies thérapeutiques ciblées sur les neutrophiles devraient viser à inhiber le compartiment des neutrophiles, soit en réduisant le nombre de PMN, soit en inhibant leur réponse fonctionnelle. Ce dernier peut être obtenu en réduisant l'activation des neutrophiles ou en atténuant les effets des médiateurs dérivés des neutrophiles. Un certain nombre d'études en cours visent donc à manipuler les neutrophiles pour le traitement de plusieurs maladies, avec des approches thérapeutiques comprenant le ciblage du développement et de la production de neutrophiles, interférant avec l'accumulation de neutrophiles au site de l'infection ou de l'inflammation et inversant les changements préjudiciables du phénotype des neutrophiles qui se produisent pendant certaines conditions pathologiques. Dans le passé, les efforts de développement de médicaments ont toujours évité de cibler les PMN, principalement par crainte de complications infectieuses graves. Plusieurs études suggèrent l'existence d'une fenêtre thérapeutique d'atténuation des processus inflammatoires médiés par les neutrophiles sans interférer avec la défense de l'hôte médiée par les neutrophiles. Il est possible d'envisager le développement d'agents capables de bloquer les fonctions définies des neutrophiles tout en n'altérant que modestement la défense de l'hôte. Par conséquent, les connaissances recueillies sur le rôle des PMN dans la santé et la maladie conduiront au développement de stratégies thérapeutiques ciblant des caractéristiques spécifiques de la biologie des PMN.

L'étude des PMN dans les maladies inflammatoires a récemment apporté le concept d'hétérogénéité et de plasticité des neutrophiles, qui semble se produire de manière dépendante du contexte. Dans des conditions inflammatoires spécifiques, les PMN sont capables de modifier leurs phénotypes et leurs propriétés moléculaires. Cependant, la diversité phénotypique et fonctionnelle des PMN est mal comprise dans la pathogenèse de la PR et la plupart du temps négligée en réponse aux traitements actuels, y compris ceux impliquant des mAbs. L'étude de l'hétérogénéité des neutrophiles a un intérêt thérapeutique important. En particulier, l'identification et la caractérisation des sous-ensembles de PMN permettront de cibler des sous-populations de PMN spécifiques avec des fonctions délétères, atténuant leurs aspects nocifs sans compromettre la défense de l'hôte. Il sera également possible de renforcer des sous-ensembles PMN présentant des fonctions bénéfiques.

Il convient de mentionner que jusqu'à récemment, on pensait que les PMN appartenaient à une population relativement homogène de cellules. Cependant, un nombre croissant d'études montrent aujourd'hui une hétérogénéité de la morphologie, du phénotype, de la fonction ou une combinaison de ces facteurs, notamment dans diverses maladies dont la PR. Cependant, on ne sait toujours pas si ces populations représentent différents états d'un spectre de polarisation continue ou reflètent d'autres caractéristiques du compartiment PMN avec des différences fonctionnelles intrinsèques. Chez l'homme, l'un des sous-types de PMN identifié est le neutrophile de faible densité (LDN). Il a été reconnu pour la première fois lorsque les PMN ont co-ségrégé avec des cellules mononucléaires après isolement par gradient de densité chez des patients atteints de lupus érythémateux disséminé (LES) et de PR. Cependant, le rôle physiopathologique de ces cellules à faible densité de cellules n'est pas clair, en particulier dans le cadre de la PR. Les granulocytes de faible densité (LDG) sont hétérogènes et pourraient représenter des neutrophiles immatures et partiellement dégranulés qui se comportent différemment selon la maladie ou, éventuellement, même un sous-ensemble pathologique de neutrophiles qui ne se sont pas différenciés correctement. On ne sait pas si les LDG sont une cause ou une conséquence de la maladie.

Plusieurs études ont utilisé la transcriptomique du sang total pour rechercher des biomarqueurs potentiels pour prédire la réponse aux agents biologiques dans la PR, mais il n'y a pas de corrélation claire entre les données de différentes études, et aucun biomarqueur candidat n'a progressé vers un diagnostic clinique. De plus, les études transcriptomiques impliquant les PMN sont rares. Wright et ses collaborateurs ont étudié le transcriptome du profil des neutrophiles sanguins périphériques purifiés de patients atteints de PR en réponse à un traitement anti-TNFa. Cependant, cette étude a été réalisée en utilisant des préparations de PMN totaux sans distinction de sous-ensembles de PMN. Ainsi, les rôles biologiques/pathobiologiques des sous-populations hétérogènes de neutrophiles (y compris le LDG) restent à élucider. De même, si et comment les PMN pourraient moduler les propriétés d'autres cellules myéloïdes chez les patients atteints de PR sont encore sous-explorées.

Compte tenu du besoin clinique non satisfait et des perspectives thérapeutiques, notre objectif est d'étudier les altérations phénotypiques et fonctionnelles des PMN et des cellules myéloïdes chez les patients atteints de PR. Bien que les données transcriptomiques disponibles soient informatives, des données sur la sécrétion de protéines ainsi que sur l'activation fonctionnelle sont nécessaires pour disséquer davantage la fonction/dysfonctionnement des neutrophiles chez les patients atteints de PR. Dans ce contexte, les chercheurs adopteront une approche unique pour caractériser les propriétés des PMN (et des sous-ensembles) et des sous-populations myéloïdes.

Répondre à cette question peut avoir des implications importantes pour la conception de nouvelles thérapies ciblées qui influencent la fonction dérégulée des neutrophiles et/ou neutralisent les facteurs qui favorisent l'inflammation des neutrophiles ou leur interaction avec des sous-ensembles de cellules immunitaires pathogènes (comme les monocytes). Il peut également améliorer la prise en charge des patients atteints de PR par les thérapies actuelles en aidant à donner le bon médicament au bon patient.

Malgré les progrès réalisés dans ce domaine, les besoins restent insatisfaits, notamment en l'absence actuelle de capacité à prédire, prévenir et guérir la maladie, mais même dans la prédiction des patients qui répondent à une thérapie particulière. Il est clair que nos objectifs de Neutro-ARTothérapie s'inscrivent dans la perspective de mieux comprendre les mécanismes pathogéniques impliqués dans la PR, augmentant ainsi nos connaissances dans le domaine et conduisant in fine à la découverte d'agents thérapeutiques biologiques avec une prise de décision et une médecine plus précises. prescription thérapeutique fondée.