항-TNF알파 요법에 대한 반응의 새로운 바이오마커를 식별하기 위한 류마티스 관절염 환자의 기능 상태 호중구 연구 (NeutroARTherap)

류마티스 관절염(RA)은 유럽 전역에서 수백만 명의 삶에 상당한 영향을 미치는 만성 질환입니다. 유럽 ​​전역에서 매년 수천억 유로에 달하는 직간접 비용이 발생하는 상당한 사회경제적 부담을 안고 있는 질병입니다. 인구통계 연구에 따르면 향후 10년 동안 이러한 부담이 극적으로 증가할 것입니다. 궁극적으로 RA는 상당한 고통, 장애, 불리한 사회적 결과 및 개인의 사망 위험을 크게 증가시키는 동시에 유럽 전역의 건강 경제에 막대한 영향을 미칩니다. 최근 몇 년 동안, RA 치료는 단클론 항체(mAb) 기반 요법으로서 매우 비용이 많이 들지만 효과적인 bDMARD(생물학적 질병 수정 항류마티스 약물)의 도입으로 인해 부분적으로 효과적이었습니다.

임상적, 면역학적 및 분자적 관점에서 RA는 이질적인 질병이며 한 환자에게 효과적인 치료법이 다른 환자에게는 효과가 없는 경우가 많습니다. 개인차로 인해 1차 치료에 대한 반응률은 현재 60-70%로 불충분합니다. 또한, RA 환자가 비활성 질환 상태에 자주 도달하더라도 대부분의 경우 약물 치료가 필요 없는 지속적인 완화는 여전히 어렵습니다. mAb 기반 치료제는 여전히 고가라는 점을 감안할 때 치료 반응의 예측 인자뿐만 아니라 효능을 차단하는 메커니즘을 철저히 규명하는 것이 중요하다. 따라서 mAb 기반 요법을 더 잘 사용하면 치료적 이점을 얻을 수 있을 뿐만 아니라 National Health Care Systems에 상당한 경제적 감소를 가져올 수 있습니다.

RA의 면역 세포에 대한 대부분의 연구에는 소수의 세포 하위 집합(PMN이 가장 자주 포함되지 않음)의 분석과 환자 표현형에 대한 제한된 통합 종단 데이터와 같은 제한 사항이 있습니다. PMN 및 기타 골수 세포 활성화에 대한 연구는 질병 유발 및 유지 메커니즘의 식별로 이어질 수 있습니다.

PMN은 다양한 감염성 및 염증성 질환에서 다양한 역할을 수행하여 치료적 개입을 위한 잠재적으로 매력적인 표적이 되는 것으로 설명되었습니다. PMN의 과도하거나 부적절한 활성화는 염증성 질환의 조직 손상에 기여할 가능성이 있습니다. 이러한 경우, 치료적 호중구 표적 전략은 PMN의 수를 줄이거나 기능적 반응을 억제함으로써 호중구 구획을 억제하는 것을 목표로 해야 합니다. 후자는 호중구 활성화를 감소시키거나 호중구 유래 매개체의 효과를 약화시킴으로써 달성될 수 있습니다. 따라서 많은 진행 중인 연구는 호중구 발달 및 생산을 표적으로 삼고, 감염 또는 염증 부위에서 호중구 축적을 방해하고, 도중에 발생하는 호중구 표현형의 해로운 변화를 역전시키는 것을 포함하는 치료적 접근으로 여러 질병의 치료를 위해 호중구를 조작하는 것을 목표로 하고 있습니다. 특정 병리학적 상태. 과거에는 주로 심각한 감염 합병증에 대한 두려움 때문에 약물 개발 노력이 항상 PMN을 표적으로 삼는 것을 피했습니다. 몇몇 연구는 호중구 매개 숙주 방어를 방해하지 않고 호중구 매개 염증 과정을 약화시키는 치료 창의 존재를 제안합니다. 숙주 방어를 적당히 손상시키면서 정의된 호중구 기능을 차단할 수 있는 제제의 개발을 상상하는 것이 가능합니다. 따라서 건강과 질병에서 PMN의 역할에 대해 수집한 지식은 PMN 생물학의 특정 기능을 대상으로 하는 치료 전략의 개발로 이어질 것입니다.

염증성 질환에서 PMN에 대한 연구는 최근 호중구 이질성과 가소성의 개념을 가져왔으며, 이는 상황에 따라 발생하는 것으로 제안됩니다. 특정 염증 조건에서 PMN은 표현형과 분자 특성을 변경할 수 있습니다. 그러나 PMN의 표현형 및 기능적 다양성은 RA 발병기전에서 잘 이해되지 않고 있으며 mAbs와 관련된 치료를 포함하여 현재 치료에 대한 반응으로 대부분 간과됩니다. 호중구 이질성을 연구하는 것은 상당한 치료 관련성이 있습니다. 특히, PMN 하위 집합의 식별 및 특성화를 통해 해로운 기능을 가진 특정 PMN 하위 집단을 대상으로 하여 호스트 방어를 손상시키지 않고 유해한 측면을 완화할 수 있습니다. 유익한 기능을 표시하는 PMN 하위 집합을 강화하는 것도 가능할 것입니다.

최근까지 PMN은 상대적으로 균질한 세포 집단에 속하는 것으로 여겨졌다는 점을 언급할 가치가 있습니다. 그러나 점점 더 많은 연구에서 특히 RA를 포함한 다양한 질병에서 형태, 표현형, 기능 또는 이러한 요인의 조합에서 이질성을 보여줍니다. 그러나 이러한 모집단이 연속 편광 스펙트럼의 다른 상태를 나타내는지 또는 본질적인 기능적 차이가 있는 PMN 구획의 다른 기능을 반영하는지 여부는 여전히 불분명합니다. 인간에서 확인된 PMN의 아형 중 하나는 저밀도 호중구(LDN)입니다. 전신성 홍반성 루푸스(SLE) 및 RA 환자에서 밀도 구배 분리 후 PMN이 단핵 세포와 함께 분리되었을 때 처음 인식되었습니다. 그러나, 이들 세포 저밀도 세포의 병태생리학적 역할은 특히 RA와 관련하여 불분명하다. 저밀도 과립구(LDG)는 이질적이며 질병에 따라 다르게 행동하는 미성숙하고 부분적으로 탈과립된 호중구를 나타낼 수 있으며, 제대로 분화되지 않은 호중구의 병리학적 하위 집합일 수도 있습니다. LDG가 질병의 원인인지 결과인지는 알려져 있지 않습니다.

여러 연구에서 RA의 생물학적 제제에 대한 반응을 예측하기 위해 잠재적인 바이오마커를 검색하기 위해 전혈 전사체학을 사용했지만, 다른 연구의 데이터 간에 명확한 상관관계가 없으며 임상 진단으로 진행된 후보 바이오마커도 없습니다. 또한 PMN과 관련된 transcriptomic 연구는 거의 없습니다. Wright와 협력자들은 항-TNFα 치료에 대한 반응으로 RA 환자의 정제된 말초 혈액 호중구의 프로필 전사체를 조사했습니다. 그러나 이 연구는 PMN 하위 집합의 구분 없이 전체 PMN 준비를 사용하여 수행되었습니다. 따라서, 이종 호중구 하위 집단(LDG 포함)의 생물학적/병리학적 역할은 아직 밝혀지지 않았습니다. 마찬가지로, PMN이 RA 환자의 다른 골수 세포의 특성을 조절할 수 있는지 여부와 방법은 아직 연구되지 않았습니다.

임상적 미충족 수요와 치료적 관점을 고려하여, 우리의 목표는 RA 환자의 PMN 및 골수 세포의 표현형 및 기능적 변화를 연구하는 것입니다. 사용 가능한 transcriptomic 데이터는 유익하지만 RA 환자의 호중구 기능/기능 장애를 추가로 분석하려면 단백질 분비 및 기능 활성화에 대한 데이터가 필요합니다. 이러한 맥락에서 연구자들은 PMN(및 하위 집합) 및 골수 하위 집단의 속성을 특성화하기 위해 고유한 접근 방식을 채택할 것입니다.

이 질문에 답하는 것은 조절 장애가 있는 호중구 기능에 영향을 미치거나 호중구 염증 또는 병원성 면역 세포 하위 집합(단핵구)과의 상호 작용을 촉진하는 요인을 중화하는 새로운 표적 치료법의 설계에 중요한 의미를 가질 수 있습니다. 또한 올바른 환자에게 올바른 약물을 제공함으로써 현재 치료법으로 RA 환자 관리를 개선할 수 있습니다.

이 분야의 발전에도 불구하고 현재 질병을 예측, 예방 및 치료할 수 있는 능력의 부재뿐만 아니라 어떤 환자가 특정 치료법에 반응하는지 예측하는 데 있어서도 요구 사항이 충족되지 않은 상태로 남아 있습니다. 우리의 Neutro-ARTTherapy 목표는 RA와 관련된 병인 메커니즘을 더 잘 이해하는 관점을 준수하고, 결과적으로 현장에서 우리의 지식을 증가시키고 궁극적으로 보다 정확한 의사 결정 및 약물 치료를 통해 생물학적 치료제의 발견으로 이어집니다. 기반 치료 처방.