Tutkimus neutrofiilien toiminnallisesta tilasta nivelreumapotilailla anti-TNF-alfa-hoitovasteen uusien biomarkkereiden tunnistamiseksi (NeutroARTherap)

Nivelreuma (RA) on krooninen sairaus, jolla on merkittävä vaikutus miljoonien ihmisten elämään kaikkialla Euroopassa. Se on huomattavan sosioekonomisesti rasittava sairaus, jonka suorat ja välilliset kustannukset kaikkialla Euroopassa ovat satoja miljardeja euroja vuodessa. Väestötutkimukset osoittavat, että seuraavan vuosikymmenen aikana tämä taakka kasvaa dramaattisesti. Viime kädessä nivelreuma aiheuttaa huomattavaa kipua, vammaisuutta, haitallisia sosiaalisia seurauksia ja lisää merkittävästi yksilön kuolleisuusriskiä, ​​samalla kun sillä on valtava vaikutus terveystalouksiin kaikkialla Euroopassa. Viime vuosina nivelreuman hoito on ollut osittain tehokasta johtuen tehokkaiden, vaikkakin erittäin kalliiden bDMARD-lääkkeiden (biological Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug) käyttöönotosta monoklonaalisiin vasta-aineisiin (mAb) perustuvina hoitoina.

Kliinisestä, immunologisesta ja molekyylisestä näkökulmasta nivelreuma on heterogeeninen sairaus, ja yhdelle potilaalle tehokkaat hoidot eivät usein toimi toiselle. Yksilöllisistä eroista johtuen vasteprosentti ensilinjan hoitoon on tällä hetkellä riittämätön 60-70 %. Lisäksi, vaikka nivelreumapotilaat saavuttavat usein inaktiivisen sairauden, jatkuva remissio ilman lääkitystä on useimmille edelleen vaikeasti saavutettavissa. Ottaen huomioon, että mAb-pohjaiset hoidot ovat edelleen erittäin kalliita, on tärkeää tunnistaa perusteellisesti niiden tehokkuutta estävät mekanismit sekä terapeuttisen vasteen ennustavat tekijät. Siten mAb-pohjaisten hoitojen parempi käyttö voisi johtaa terapeuttiseen hyötyyn, mutta myös huomattavaan taloudelliseen vähennykseen National Health Care Systemsille.

Useimmilla nivelreuman immuunisolututkimuksilla on rajoituksia, kuten vain pienen määrän solualaryhmien analyysi (joihin PMN ei useimmiten sisälly) ja rajoitettu integroituva pitkittäistieto potilaiden fenotyypeistä. PMN:n ja muiden myelooisten solujen aktivaatiota koskevat tutkimukset voivat johtaa taudin induktio- ja ylläpitomekanismien tunnistamiseen.

On kuvattu, että PMN:llä on erilaisia ​​rooleja erilaisissa infektio- ja tulehdussairauksissa, mikä tekee niistä mahdollisesti houkuttelevan kohteen terapeuttiselle interventiolle. PMN:n liiallinen tai sopimaton aktivaatio edistää todennäköisesti kudosvaurioita tulehdussairauksissa. Tällaisissa tapauksissa terapeuttisten neutrofiileihin kohdistettujen strategioiden tulisi pyrkiä estämään neutrofiiliosasto joko vähentämällä PMN:ien määrää tai estämällä niiden toiminnallista vastetta. Jälkimmäinen voidaan saavuttaa vähentämällä neutrofiilien aktivaatiota tai vaimentamalla neutrofiiliperäisten välittäjien vaikutuksia. Useat meneillään olevat tutkimukset tähtäävät siksi manipuloimaan neutrofiilejä useiden sairauksien hoitoon terapeuttisilla lähestymistavoilla, mukaan lukien neutrofiilien kehityksen ja tuotannon kohdistaminen, neutrofiilien kertymisen häiritseminen infektio- tai tulehduskohdassa ja neutrofiilien fenotyypin haitallisten muutosten kumoaminen tietyt patologiset tilat. Aiemmin lääkekehitystyöt ovat aina välttyneet kohdistamasta PMN:ää pääasiassa vakavien tartuntakomplikaatioiden pelossa. Useat tutkimukset viittaavat siihen, että on olemassa terapeuttinen ikkuna, joka vaimentaa neutrofiilien välittämiä tulehdusprosesseja ilman, että se häiritsee neutrofiilien välittämää isäntäpuolustusta. On mahdollista kuvitella sellaisten aineiden kehitystä, jotka voivat estää määritellyt neutrofiilien toiminnot heikentäen vain vaatimattomasti isäntä-puolustusta. Siksi kerätty tieto PMN:n roolista terveydessä ja sairauksissa johtaa terapeuttisten strategioiden kehittämiseen, jotka kohdistuvat PMN-biologian erityispiirteisiin.

PMN:n tutkimus tulehdussairauksissa on äskettäin tuonut käsitteen neutrofiilien heterogeenisyydestä ja plastisuudesta, jonka oletetaan tapahtuvan kontekstista riippuvaisella tavalla. Tietyissä tulehdustiloissa PMN kykenee muuttamaan fenotyyppejä ja molekyyliominaisuuksia. PMN:n fenotyyppinen ja toiminnallinen monimuotoisuus on kuitenkin huonosti ymmärretty RA-patogeneesissä ja useimmiten unohdettu vasteena nykyisille hoidoille, mukaan lukien ne, joihin liittyy mAb. Neutrofiilien heterogeenisyyden tutkimisella on merkittävää terapeuttista merkitystä. Erityisesti PMN-alaryhmien tunnistaminen ja karakterisointi mahdollistaa kohdistamisen tiettyihin PMN-alapopulaatioihin, joilla on haitallisia toimintoja, vähentäen niiden haitallisia puolia vaarantamatta isäntäpuolustusta. On myös mahdollista vahvistaa hyödyllisiä toimintoja esittäviä PMN-alijoukkoja.

On syytä mainita, että viime aikoihin asti PMN:n uskottiin kuuluvan suhteellisen homogeeniseen solupopulaatioon. Kuitenkin yhä useammat tutkimukset osoittavat nyt heterogeenisyyttä morfologiassa, fenotyypissä, toiminnassa tai näiden tekijöiden yhdistelmässä, erityisesti erilaisissa sairauksissa, mukaan lukien nivelreuma. On kuitenkin edelleen epäselvää, edustavatko nämä populaatiot jatkuvan polarisaatiospektrin eri tiloja vai heijastavatko PMN-osaston muita piirteitä luontaisilla toiminnallisilla eroilla. Ihmisellä yksi tunnistetuista PMN-alatyypeistä on matalatiheyksinen neutrofiili (LDN). Se tunnistettiin ensimmäisen kerran, kun PMN erottui yhdessä mononukleaaristen solujen kanssa tiheysgradienttieristyksen jälkeen systeemisellä lupus erythematosus- (SLE) ja RA-potilailla. Näiden solujen pienitiheyksisten solujen patofysiologinen rooli on kuitenkin epäselvä, erityisesti RA:n yhteydessä. Matalatiheyksiset granulosyytit (LDG:t) ovat heterogeenisiä ja saattavat edustaa epäkypsiä ja osittain degranuloituneita neutrofiilejä, jotka käyttäytyvät eri tavalla taudista riippuen, tai mahdollisesti jopa patologista neutrofiilien alajoukkoa, joka ei ole erilaistunut kunnolla. Ei tiedetä, ovatko LDG:t sairauden syy vai seuraus.

Useat tutkimukset ovat käyttäneet kokoveren transkriptomiikkaa etsiessään mahdollisia biomarkkereita, jotta voidaan ennustaa vastetta nivelreuman biologisiin aineisiin, mutta eri tutkimusten tietojen välillä ei ole selvää korrelaatiota, eikä yksikään ehdokasbiomarkkeri ole edennyt kliiniseksi diagnoosiksi. Lisäksi PMN:ää sisältäviä transkriptomisia tutkimuksia on vähän. Wright ja yhteistyökumppanit tutkivat nivelreumapotilaiden puhdistettujen ääreisveren neutrofiilien profiilitranskriptomia vasteena anti-TNFa-hoidolle. Tämä tutkimus suoritettiin kuitenkin käyttämällä kokonais-PMN-valmisteita ilman eroa PMN-alaryhmien välillä. Siten heterogeenisten neutrofiilien alapopulaatioiden (mukaan lukien LDG) biologiset/patobiologiset roolit ovat vielä selvittämättä. Samoin, voiko PMN moduloida muiden myeloidisolujen ominaisuuksia nivelreumapotilailla ja miten se on edelleen alitutkittua.

Kun otetaan huomioon kliininen tyydyttämätön tarve ja terapeuttiset näkökulmat, tavoitteenamme on tutkia PMN- ja myeloidisolujen fenotyyppisiä ja toiminnallisia muutoksia nivelreumapotilailla. Vaikka saatavilla olevat transkriptoimistiedot ovat informatiivisia, proteiinien erittymistä sekä toiminnallista aktivaatiota koskevia tietoja tarvitaan neutrofiilien toiminnan/häiriön analysoimiseksi edelleen nivelreumapotilailla. Tässä yhteydessä tutkijat omaksuvat ainutlaatuisen lähestymistavan karakterisoidakseen PMN:n (ja osajoukkojen) ja myeloidisten alapopulaatioiden ominaisuuksia.

Tähän kysymykseen vastaamisella voi olla tärkeitä seurauksia sellaisten uusien kohdennettujen hoitojen suunnittelussa, jotka vaikuttavat neutrofiilien säätelemättömään toimintaan ja/tai neutraloivat tekijöitä, jotka edistävät neutrofiilistä tulehdusta tai niiden vuorovaikutusta patogeenisten immuunisolujen alaryhmien (monosyytteinä) kanssa. Se voi myös parantaa nivelreumapotilaiden hallintaa nykyisillä hoidoilla auttamalla antamaan oikeaa lääkettä oikealle potilaalle.

Huolimatta alan edistymisestä, tarpeet jäävät tyydyttämättömiksi, ei vähiten nykyisen kapasiteetin puuttuessa sairauden ennustamiseen, ehkäisyyn ja parantamiseen, vaan jopa sen ennustamiseen, mitkä potilaat reagoivat tiettyyn hoitoon. On selvää, että Neutro-ARTtherapy-tavoitteemme noudattavat näkökulmaa ymmärtää paremmin nivelreuman patogeneettisiä mekanismeja, mikä puolestaan ​​lisää tietämystämme alalla ja johtaa lopulta biologisten terapeuttisten aineiden löytämiseen, joilla on tarkempi päätöksenteko ja lääketiede. terapeuttinen resepti.