Studie funkčního stavu neutrofilů u pacientů s revmatoidní artritidou k identifikaci nových biomarkerů odpovědi na anti-TNFalfa terapii (NeutroARTherap)

Revmatoidní artritida (RA) je chronické onemocnění, které má zásadní dopad na životy milionů lidí v celé Evropě. Jde o nemoc se značnou socioekonomickou zátěží, jejíž přímé a nepřímé náklady v celé Evropě dosahují stovek miliard eur ročně. Demografické studie naznačují, že v příštím desetiletí tato zátěž dramaticky vzroste. V konečném důsledku má RA za následek značnou bolest, invaliditu, nepříznivé sociální důsledky a významně zvýšené riziko úmrtnosti pro jednotlivce a zároveň má obrovský dopad na ekonomiku zdravotnictví v celé Evropě. V posledních letech byla léčba RA částečně účinná díky zavedení účinných, i když extrémně nákladných, bDMARDs (biological Disease Modifying Anti-Reumatic Drug) jako terapií na bázi monoklonálních protilátek (mAb).

Z klinického, imunologického a molekulárního hlediska je RA heterogenní onemocnění a léčba účinná u jednoho pacienta často nefunguje u jiného. Vzhledem k individuálním rozdílům je v současné době míra odpovědi na léčbu první linie neadekvátních 60–70 %. Navíc, i když pacienti s RA často dosáhnou neaktivního stavu onemocnění, trvalá remise bez potřeby medikace je pro většinu stále nepolapitelná. Vzhledem k tomu, že terapie založené na mAb jsou stále velmi drahé, je důležité důkladně identifikovat mechanismy, které blokují jejich účinnost, a také prediktivní faktory terapeutické odpovědi. Lepší využití terapií založených na mAb by tedy mohlo vést k terapeutickému přínosu, ale také ke značnému ekonomickému snížení pro systémy národní zdravotní péče.

Většina studií imunitních buněk u RA má omezení, jako je analýza pouze malého počtu buněčných podskupin (ve kterých PMN nejčastěji nejsou zahrnuty) a omezená integrativní longitudinální data o fenotypech pacientů. Studie aktivace PMN a dalších myeloidních buněk mohou vést k identifikaci mechanismů indukce a udržení onemocnění.

Bylo popsáno, že PMN hrají různé role v různých infekčních a zánětlivých onemocněních, což z nich činí potenciálně atraktivní cíl pro terapeutickou intervenci. Nadměrná nebo nepřiměřená aktivace PMN pravděpodobně přispívá k poškození tkáně u zánětlivých poruch. V takových případech by se terapeutické strategie zaměřené na neutrofily měly zaměřit na inhibici neutrofilního kompartmentu, buď snížením počtu PMN, nebo inhibicí jejich funkční odpovědi. Toho lze dosáhnout snížením aktivace neutrofilů nebo tlumením účinků mediátorů odvozených od neutrofilů. Řada probíhajících studií je proto zaměřena na manipulaci s neutrofily pro léčbu několika onemocnění, s terapeutickými přístupy zahrnujícími zacílení vývoje a produkce neutrofilů, zasahování do akumulace neutrofilů v místě infekce nebo zánětu a zvrácení škodlivých změn fenotypu neutrofilů, ke kterým dochází během určité patologické stavy. V minulosti se úsilí o vývoj léků vždy vyhýbalo zacílení na PMN, hlavně ze strachu z vážných infekčních komplikací. Několik studií naznačuje existenci terapeutického okna zeslabení zánětlivých procesů zprostředkovaných neutrofily bez narušení obrany hostitele zprostředkované neutrofily. Je možné si představit vývoj látek, které mohou blokovat definované funkce neutrofilů a přitom jen mírně narušovat obranu hostitele. Shromážděné poznatky o úloze PMN ve zdraví a nemoci proto povedou k vývoji terapeutických strategií, které se zaměřují na specifické rysy biologie PMN.

Studium PMN u zánětlivých onemocnění nedávno přineslo koncept heterogenity a plasticity neutrofilů, o nichž se předpokládá, že se vyskytují v kontextu závislém způsobu. Při specifických zánětlivých stavech jsou PMN schopny měnit své fenotypy a molekulární vlastnosti. Fenotypová a funkční diverzita PMN je však v patogenezi RA špatně pochopena a většinou přehlížena v reakci na současné léčby, včetně těch, které zahrnují mAb. Studium heterogenity neutrofilů má významný terapeutický význam. Zejména identifikace a charakterizace podskupin PMN umožní zaměřit se na konkrétní subpopulace PMN se škodlivými funkcemi, zmírnit jejich škodlivé aspekty, aniž by byla ohrožena obrana hostitele. Bude také možné posílit podmnožiny PMN zobrazující prospěšné funkce.

Stojí za zmínku, že až donedávna se mělo za to, že PMN patří k relativně homogenní populaci buněk. Stále větší počet studií však nyní ukazuje heterogenitu v morfologii, fenotypu, funkci nebo kombinaci těchto faktorů, zejména u různých onemocnění včetně RA. Stále však není jasné, zda tyto populace představují různé stavy spojitého polarizačního spektra nebo odrážejí jiné rysy kompartmentu PMN s vnitřními funkčními rozdíly. U člověka je jedním z identifikovaných podtypů PMN neutrofil s nízkou hustotou (LDN). Poprvé byl rozpoznán, když PMN ko-segregoval s mononukleárními buňkami po izolaci s gradientem hustoty u pacientů se systémovým lupus erythematodes (SLE) a RA. Patofyziologická úloha těchto buněk s nízkou hustotou je však nejasná, zejména v kontextu RA. Granulocyty s nízkou hustotou (LDG) jsou heterogenní a mohou představovat nezralé a částečně degranulované neutrofily, které se chovají odlišně v závislosti na onemocnění, nebo možná dokonce patologickou podskupinu neutrofilů, které se správně nediferencovaly. Není známo, zda jsou LDG příčinou nebo důsledkem onemocnění.

Několik studií použilo transkriptomiku plné krve k hledání potenciálních biomarkerů k predikci odpovědi na biologická činidla u RA, ale neexistuje jasná korelace mezi údaji z různých studií a žádný kandidátský biomarker nepostoupil do klinické diagnostiky. Kromě toho jsou transkriptomické studie zahrnující PMN vzácné. Wright a spolupracovníci zkoumali profilový transkriptom purifikovaných neutrofilů periferní krve od pacientů s RA v reakci na léčbu anti-TNFa. Tato studie však byla provedena s použitím preparátů celkového PMN bez rozlišení podskupin PMN. Zbývá tedy objasnit biologické/patobiologické role heterogenních subpopulací neutrofilů (včetně LDG). Podobně, zda a jak může PMN modulovat vlastnosti jiných myeloidních buněk u pacientů s RA, je stále nedostatečně prozkoumáno.

S ohledem na klinickou neuspokojenou potřebu a terapeutické perspektivy je naším cílem studovat fenotypové a funkční změny v PMN a myeloidních buňkách u pacientů s RA. Zatímco dostupné transkriptomické údaje jsou informativní, údaje o sekreci proteinů a také o funkční aktivaci jsou potřebné k dalšímu rozboru funkce/dysfunkce neutrofilů u pacientů s RA. V této souvislosti přijmou výzkumníci jedinečný přístup k charakterizaci vlastností PMN (a podskupin) a myeloidních subpopulací.

Odpověď na tuto otázku může mít důležité důsledky pro navrhování nových cílených terapií, které ovlivňují dysregulovanou funkci neutrofilů a/nebo neutralizují faktory, které podporují neutrofilní zánět nebo jejich interakci s patogenními podskupinami imunitních buněk (jako jsou monocyty). Může také zlepšit léčbu pacientů s RA pomocí současných terapií tím, že pomáhá podávat správný lék správnému pacientovi.

Navzdory pokroku v této oblasti zůstávají potřeby nenaplněny, v neposlední řadě při současné absenci schopnosti předvídat, předcházet a léčit onemocnění, ale dokonce ani v predikci toho, kteří pacienti reagují na konkrétní terapii. Je jasné, že naše cíle Neutro-ARTterapie jsou v souladu s perspektivou lepšího pochopení patogenetických mechanismů podílejících se na RA, což zase zvyšuje naše znalosti v oboru a nakonec vede k objevu biologických terapeutických látek s přesnějším rozhodováním a medicínou. na základě terapeutického předpisu.