EGFR変異NSCLCにおける髄膜転移に対するくも膜下腔内ペメトレキセド

軟髄膜転移 (LM) は、進行性非小細胞肺癌 (NSCLC) の合併症です。 NSCLC 患者における LMC の発生率は約 3 ～ 5% であり、上皮成長因子受容体 (EGFR) 変異を持つ患者の 9.4% に達します。 EGFR チロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) は、進行 NSCLC 患者の生存を著しく延長しましたが、LMC 患者の予後は依然として不良です。 台湾の NSCLC コホートでは、LMC と診断された後の患者の生存期間の中央値は 4.5 か月でした。 LM の診断は困難であり、臨床、CSF、および X 線所見に依存します。 陽性の脳脊髄液 (CSF) 細胞診は依然として LM の診断のゴールド スタンダードですが、最初の腰椎穿刺の感度は 50% と低いと報告されています。 脳と脊椎のガドリニウム増強 MRI は、LM の診断に最適な画像技術です。 転移性 NSCLC と LM の典型的な症状を呈する患者では、MRI のみでの典型的な異常な増強が LMC の診断につながる可能性があります。 ただし、LM 患者の 20 ～ 30% の MRI は正常または偽陰性です。 現在の診断アルゴリズムは、臨床所見、神経画像機能、および CSF 分析を含む EANO-ESMO ガイドラインに基づいています。

NSCLC 患者の LM の管理には疑問が残りました。 治療の目的は、神経学的症状の改善、生活の質の改善、生存期間の延長などの緩和です。 一般に、全身治療の有効性は、血液脳関門のために制限されています。 レトロスペクティブ研究では、現代の全身療法を受けた患者は、現代の全身療法を受けていない患者と比較して死亡リスクが低下したことが示唆されています。 一方、局所放射線療法の役割は、症状を緩和し、巨大または結節性疾患を軽減し、CSF の流れを修正することです。 全脳放射線療法が NSCLC からの軟膜髄膜転移を有する患者にとって有益な治療法であるかどうかについてのコンセンサスはありません。 その他の管理には、髄腔内化学療法、CSF転換手術、免疫療法、緩和ケアが含まれます。

EGFR 感作性変異と T790M 耐性変異の両方を標的とする第 3 世代 EGFR-TKI であるオシメルチニブは、EGFR-TKI 失敗後の T790M 変異を伴う NSCLC 患者の生存を延長しました。 他の EGFR-TKI と比較して、オシメルチニブは中枢神経系 (CNS) への浸透率が高く、EGFR 変異 NSCLC の第一選択治療として好まれています。 以前の研究では、EGFR T790M 変異および LM を有する前治療を受けた患者において、オシメルチニブが有望な有効性を示したことが示されました。 しかし、頭蓋内疾患の進行は最終的に進行し、オシメルチニブ後に LM が進行した患者の予後は不良で、生存期間の中央値は 7.2 か月です。 オシメルチニブの 1 日あたり 160 mg への増量は、オシメルチニブの失敗後の EGFR 変異 NSCLC および LM 患者の治療オプションです。 Park らによる第 II 相試験では、脳転移と LM を伴う T790M 陽性 NSCLC 患者がオシメルチニブ 160 mg で治療されました。 PFS と OS の中央値は、それぞれ 8.0 か月と 13.3 か月でした。 LM コホートの合計 42% の患者が以前に T790M 標的薬を投与されており (オシメルチニブ: 12.5%)、頭蓋内疾患の制御率は 88.2% でした。 LMコホートでは、以前にT790M標的薬剤を投与された患者と受けなかった患者の間でPFSに有意差はありませんでした。 米国でのレトロスペクティブ研究では、高用量のオシメルチニブを投与された患者のCNSコントロール期間の中央値は、単独の軟髄膜進行で6.0ヶ月でした。 最も一般的な有害事象は、食欲減退、下痢、発疹でした。ただし、以前の研究ではほとんどが軽度でした。 このグループの患者には、より多くの治療オプションが必要でした。

ペメトレキセドは、進行性非扁平上皮 NSCLC 患者の標準化学療法レジメンで使用され、症候性脳転移患者で有効性を示しました。 最近、ペメトレキセドによる髄腔内化学療法が NSCLC および LM 患者の代替治療法であると報告されました。 中国でのパイロットフェーズ1研究では、Pan et al。 13 人の患者を登録し、くも膜下腔内ペメトレキセド (IP) の最大耐量が 10 mg であることを発見しました。 骨髄抑制、神経根炎、肝アミノトランスフェラーゼの上昇など、重度の有害事象が 31% (4/13) の症例で認められました。 別の症例報告では、EGFR 変異 NSCLC および LM 患者において、Ommaya リザーバーを介した IP (30mg) に対する良好な治療反応も示されました。 さらに、ファン等。は、以前の TKI の失敗後の EGFR 変異 NSCLC 患者における IP の有効性と安全性を調べる第 I/II 相試験の結果を発表し、研究登録者の 83% がくも膜下腔ペメトレキセドの前にオシメルチニブを投与されました。 臨床反応率は 84.6% で、全生存期間の中央値は 9.0 か月でした。 IP の推奨用量は 50 mg で、副作用はほとんどありませんでした。 最初の有望な有効性にもかかわらず、結果を検証するにはさらなる試験が必要です.

したがって、治験責任医師らは、オシメルチニブの治療失敗後のEGFR変異NSCLC患者に対するIPとEGFR-TKIの併用の安全性と有効性を調べるための前向き研究を実施する予定です。