Pemetrexed intratecal para la metástasis leptomeníngea en el CPNM con mutación en EGFR

La metástasis leptomeníngea (ML) es una complicación del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado. La incidencia de LMC en pacientes con NSCLC es de alrededor del 3-5 %, y alcanza el 9,4 % de aquellos con una mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Aunque los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) del EGFR prolongaron notablemente la supervivencia en pacientes con NSCLC avanzado, el pronóstico de los pacientes con LMC sigue siendo malo. En una cohorte taiwanesa de NSCLC, la mediana de supervivencia de los pacientes después del diagnóstico de LMC fue de 4,5 meses. El diagnóstico de LM es difícil y depende de los hallazgos clínicos, del LCR y radiográficos. Una citología de líquido cefalorraquídeo (LCR) positiva sigue siendo el estándar de oro para el diagnóstico de LM, pero se ha informado que la sensibilidad de la punción lumbar inicial es tan baja como 50%. Una resonancia magnética realzada con gadolinio del cerebro y la columna es la mejor técnica de imagen para el diagnóstico de LM. En pacientes con NSCLC metastásico y presentaciones típicas de LM, el realce anormal típico en la RM sola puede conducir al diagnóstico de LMC. Sin embargo, el 20-30% de los pacientes con LM tienen una resonancia magnética normal o falso negativo. El algoritmo de diagnóstico actual se basa en la guía EANO-ESMO que incluye hallazgos clínicos, características de neuroimagen y análisis de LCR.

El manejo de LM en pacientes con NSCLC permaneció cuestionado. El objetivo del tratamiento es paliativo, incluida la mejora de los síntomas neurológicos, la mejora de la calidad de vida y la prolongación de la supervivencia. En general, la eficacia del tratamiento sistémico está limitada debido a la barrera hematoencefálica. Un estudio retrospectivo sugiere que los pacientes que recibieron tratamiento sistémico contemporáneo tenían un menor riesgo de muerte en comparación con aquellos que no recibieron tratamiento sistémico moderno. El papel de la radioterapia local, por otro lado, es aliviar los síntomas, reducir la enfermedad voluminosa o nodular y corregir el flujo de LCR. No hay consenso sobre si la radioterapia de todo el cerebro es un tratamiento beneficioso para los pacientes con metástasis leptomeníngea de NSCLC. Otros tratamientos incluyen quimioterapia intratecal, cirugía de derivación de LCR, inmunoterapia y cuidados paliativos.

Osimertinib, un EGFR-TKI de tercera generación dirigido tanto a las mutaciones de sensibilización de EGFR como de resistencia a T790M, prolongó la supervivencia en pacientes con NSCLC con mutación T790M después del fracaso de EGFR-TKI. En comparación con otros EGFR-TKI, osimertinib tiene una alta tasa de penetración en el sistema nervioso central (SNC), lo que lo convierte en el tratamiento de primera línea preferido para el NSCLC con mutación en EGFR. Estudios previos indicaron que osimertinib había mostrado una eficacia prometedora en pacientes pretratados con mutación EGFR T790M y LM. Sin embargo, finalmente se desarrolla la progresión de la enfermedad intracraneal y el pronóstico de los pacientes con progresión de LM después de osimertinib es malo, con una mediana de supervivencia de 7,2 meses. La intensificación de la dosis de osimertinib a 160 mg por día es una opción de tratamiento en pacientes con CPNM con mutación de EGFR y ML después del fracaso de osimertinib. En un estudio de fase II realizado por Park et al., los pacientes con NSCLC T790M positivo con metástasis cerebral y LM fueron tratados con osimertinib 160 mg. La mediana de SLP y SG fue de 8,0 y 13,3 meses, respectivamente. Un total del 42 % de los pacientes de la cohorte LM recibieron agentes dirigidos T790M antes (osimertinib: 12,5 %) y la tasa de control de la enfermedad intracraneal fue del 88,2 %. En la cohorte LM, la SLP no fue significativamente diferente entre los pacientes que habían recibido agentes dirigidos T790M previamente y los que no. En un estudio retrospectivo en Estados Unidos, la mediana de duración del control del SNC en pacientes que recibieron dosis altas de osimertinib fue de 6,0 meses en progresión leptomeníngea aislada. Los eventos adversos más comunes fueron disminución del apetito, diarrea y erupción cutánea; sin embargo, la mayoría fueron leves en el estudio anterior. Se necesitaban más opciones de tratamiento en este grupo de pacientes.

Pemetrexed en un régimen de quimioterapia estándar en pacientes con NSCLC no escamoso avanzado y mostró eficacia en pacientes con metástasis cerebral sintomática. Recientemente, se informó que la quimioterapia intratecal con pemetrexed es un tratamiento alternativo en pacientes con NSCLC y LM. En un estudio piloto de fase 1 en China, Pan et al. inscribió a trece pacientes y descubrió que la dosis máxima tolerada de pemetrexed (IP) intratecal era de 10 mg. Se observaron eventos adversos graves en el 31 % (4/13) de los casos, incluidos mielosupresión, radiculitis y elevación de las aminotransferasas hepáticas. Otro informe de caso también mostró una buena respuesta al tratamiento con IP (30 mg) a través del reservorio Ommaya en un paciente con CPNM mutante en EGFR y LM. Además, Fan et al. publicaron los resultados de un ensayo de fase I/II que examinaba la eficacia y la seguridad de IP en pacientes con NSCLC mutante de EGFR después del fracaso de TKI previos, y el 83 % de los participantes del estudio recibieron osimertinib antes de pemetrexed intratecal. La tasa de respuesta clínica fue del 84,6 % y la mediana de supervivencia global fue de 9,0 meses. La dosis recomendada de IP fue de 50 mg con pocos efectos adversos. A pesar de la eficacia inicial prometedora, se necesitan más ensayos para verificar los resultados.

Por lo tanto, los investigadores planean realizar un estudio prospectivo para examinar la seguridad y la eficacia de la IP combinada con EGFR-TKI para pacientes con NSCLC mutante de EGFR después del fracaso de osimertinib.