Pemetrexede intratecal para metástase leptomeníngea em NSCLC mutante EGFR

A metástase leptomeníngea (LM) é uma complicação do câncer de pulmão de células não pequenas (CPNPC) avançado. A incidência de LMC em pacientes com NSCLC é de cerca de 3-5% e atinge 9,4% daqueles com uma mutação do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). Embora os inibidores de tirosina quinase (TKIs) de EGFR tenham prolongado significativamente a sobrevida em pacientes com NSCLC avançado, o prognóstico de pacientes com LMC permanece ruim. Em uma coorte de NSCLC de Taiwan, a sobrevida média dos pacientes após o diagnóstico de LMC foi de 4,5 meses. O diagnóstico de LM é difícil e depende de achados clínicos, liquóricos e radiográficos. Uma citologia positiva do líquido cefalorraquidiano (LCR) continua sendo o padrão-ouro para o diagnóstico de LM, mas a sensibilidade da punção lombar inicial foi relatada como sendo tão baixa quanto 50%. Uma ressonância magnética do cérebro e da coluna com gadolínio é a melhor técnica de imagem para o diagnóstico de LM. Em pacientes com NSCLC metastático e apresentações típicas de LM, o realce anormal típico apenas na RM pode levar ao diagnóstico de LMC. No entanto, 20-30% dos pacientes com LM têm uma RM normal ou falso negativa. O algoritmo de diagnóstico atual é baseado na diretriz EANO-ESMO, incluindo achados clínicos, recursos de neuroimagem e análise do LCR.

A gestão de LM em pacientes com NSCLC permaneceu questionada. O objetivo do tratamento é paliativo, incluindo melhora dos sintomas neurológicos, melhora da qualidade de vida e prolongamento da sobrevida. Geralmente, a eficácia do tratamento sistêmico é limitada devido à barreira hematoencefálica. Um estudo retrospectivo sugere que os pacientes que receberam tratamento sistêmico contemporâneo tiveram um risco reduzido de morte em comparação com aqueles que não receberam terapia sistêmica moderna. O papel da radioterapia local, por outro lado, é aliviar os sintomas, reduzir a doença volumosa ou nodular e corrigir o fluxo liquórico. Não há consenso sobre se a radioterapia cerebral total é um tratamento benéfico para pacientes com metástase leptomeníngea de NSCLC. Outros tratamentos incluem quimioterapia intratecal, cirurgia de desvio do LCR, imunoterapia e cuidados paliativos.

Osimertinibe, um EGFR-TKI de terceira geração que visa tanto a sensibilização do EGFR quanto as mutações de resistência ao T790M, prolongou a sobrevida em pacientes com NSCLC com mutação T790M após falha do EGFR-TKI. Em comparação com outros EGFR-TKIs, osimertinib tem uma alta taxa de penetração no sistema nervoso central (SNC), tornando-o o tratamento de primeira linha preferido para NSCLC mutante de EGFR. Estudos anteriores indicaram que o osimertinibe mostrou eficácia promissora em pacientes pré-tratados com mutação EGFR T790M e LM. No entanto, a progressão da doença intracraniana eventualmente se desenvolve e o prognóstico dos pacientes com progressão da LM após osimertinibe é ruim, com uma sobrevida média de 7,2 meses. A intensificação da dose de osimertinibe para 160 mg por dia é uma opção de tratamento em pacientes com EGFR mutante NSCLC e LM após falha de osimertinibe. Em um estudo de fase II de Park et al., pacientes com NSCLC positivo para T790M com metástase cerebral e LM foram tratados com osimertinibe 160 mg. A mediana de PFS e OS foi de 8,0 e 13,3 meses, respectivamente. Um total de 42% dos pacientes na coorte de LM receberam agentes previamente direcionados ao T790M (osimertinibe: 12,5%) e a taxa de controle da doença intracraniana foi de 88,2%. Na coorte LM, a PFS não foi significativamente diferente entre os pacientes que receberam anteriormente agentes direcionados ao T790M e aqueles que não receberam. Em um estudo retrospectivo nos Estados Unidos, a duração mediana do controle do SNC em pacientes que receberam alta dose de osimertinibe foi de 6,0 meses na progressão leptomeníngea isolada. Os eventos adversos mais comuns foram diminuição do apetite, diarreia e erupções cutâneas; no entanto, a maioria foi leve no estudo anterior. Mais opções de tratamento eram necessárias neste grupo de pacientes.

Pemetrexede em um regime de quimioterapia padrão em pacientes com NSCLC não escamoso avançado e mostrou eficácia em pacientes com metástase cerebral sintomática. Recentemente, a quimioterapia intratecal com pemetrexed foi relatada como um tratamento alternativo em pacientes com NSCLC e LM. Em um estudo piloto de fase 1 na China, Pan et al. inscreveram treze pacientes e descobriram que a dose máxima tolerada de pemetrexed intratecal (IP) era de 10 mg. Eventos adversos graves foram observados em 31% (4/13) dos casos, incluindo mielossupressão, radiculite e elevação das aminotransferases hepáticas. Outro relato de caso também mostrou uma boa resposta ao tratamento com IP (30mg) via reservatório Ommaya em um paciente com EGFR mutante NSCLC e LM. Além disso, Fan et al. publicaram os resultados de um estudo de fase I/II examinando a eficácia e segurança do IP em pacientes com NSCLC mutante de EGFR após falha de TKI anterior, e 83% dos inscritos no estudo receberam osimertinibe antes de pemetrexed intratecal. A taxa de resposta clínica foi de 84,6% e a sobrevida global mediana foi de 9,0 meses. A dose recomendada de IP foi de 50 mg com poucos efeitos adversos. Apesar da eficácia inicial promissora, mais estudos são necessários para verificar os resultados.

Portanto, os investigadores planejam conduzir um estudo proseptivo para examinar a segurança e eficácia do IP combinado com EGFR-TKI para pacientes com NSCLC mutante de EGFR após falha de osimertinib.