Intrathekales Pemetrexed bei leptomeningealer Metastasierung bei EGFR-mutiertem NSCLC

Leptomeningeale Metastasen (LM) sind eine Komplikation des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkrebses (NSCLC). Die Inzidenz von LMC bei NSCLC-Patienten beträgt etwa 3-5 % und erreicht 9,4 % der Patienten mit einer Mutation des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR). Obwohl EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) das Überleben bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC deutlich verlängert hatten, bleibt die Prognose von Patienten mit LMC schlecht. In einer taiwanesischen NSCLC-Kohorte betrug die mediane Überlebenszeit der Patienten nach der Diagnose von LMC 4,5 Monate. Die Diagnose von LM ist schwierig und hängt von klinischen, liquor- und röntgenologischen Befunden ab. Eine positive Zerebrospinalflüssigkeit (CSF)-Zytologie bleibt der Goldstandard für die Diagnose von LM, aber die Sensitivität der anfänglichen Lumbalpunktion wurde mit nur 50 % angegeben. Eine gadoliniumverstärkte MRT von Gehirn und Wirbelsäule ist die beste bildgebende Technik für die Diagnose von LM. Bei Patienten mit metastasiertem NSCLC und typischen Präsentationen von LM kann das typische abnormale Enhancement im MRT allein zur Diagnose von LMC führen. Allerdings haben 20-30 % der Patienten mit LM ein normales oder falsch negatives MRT. Der aktuelle diagnostische Algorithmus basiert auf der EANO-ESMO-Leitlinie, einschließlich klinischer Befunde, Neuroimaging-Funktionen und Liquoranalyse.

Das Management von LM bei Patienten mit NSCLC blieb in Frage gestellt. Das Ziel der Behandlung ist palliativ, einschließlich der Verbesserung der neurologischen Symptome, der Verbesserung der Lebensqualität und der Verlängerung des Überlebens. Im Allgemeinen ist die Wirksamkeit einer systemischen Behandlung aufgrund der Blut-Hirn-Schranke begrenzt. Eine retrospektive Studie deutet darauf hin, dass Patienten, die eine moderne systemische Behandlung erhielten, ein geringeres Sterberisiko hatten als diejenigen, die keine moderne systemische Therapie erhielten. Andererseits besteht die Rolle der lokalen Strahlentherapie darin, die Symptome zu lindern, voluminöse oder noduläre Erkrankungen zu reduzieren und den Liquorfluss zu korrigieren. Es besteht kein Konsens darüber, ob eine Ganzhirn-Strahlentherapie eine vorteilhafte Behandlung für Patienten mit leptomeningealen Metastasen von NSCLC ist. Andere Behandlungen umfassen intrathekale Chemotherapie, CSF-Umleitungschirurgie, Immuntherapie und Palliativpflege.

Osimertinib, ein EGFR-TKI der dritten Generation, der sowohl auf EGFR-sensibilisierende als auch auf T790M-Resistenzmutationen abzielt, verlängerte das Überleben bei Patienten mit NSCLC mit T790M-Mutation nach EGFR-TKI-Versagen. Im Vergleich zu anderen EGFR-TKIs weist Osimertinib eine hohe Penetrationsrate des Zentralnervensystems (ZNS) auf, was es zur bevorzugten Erstlinienbehandlung für NSCLC mit EGFR-Mutation macht. Frühere Studien zeigten, dass Osimertinib eine vielversprechende Wirksamkeit bei vorbehandelten Patienten mit EGFR-T790M-Mutation und LM gezeigt hatte. Allerdings entwickelt sich schließlich eine intrakranielle Krankheitsprogression und die Prognose von Patienten mit LM-Progression nach Osimertinib ist schlecht, mit einer medianen Überlebenszeit von 7,2 Monaten. Die Dosisintensivierung von Osimertinib auf 160 mg pro Tag ist eine Behandlungsoption bei Patienten mit NSCLC mit EGFR-Mutation und LM nach Versagen von Osimertinib. In einer Phase-II-Studie von Park et al. wurden Patienten mit T790M-positivem NSCLC mit Hirnmetastasen und LM mit 160 mg Osimertinib behandelt. Ihr medianes PFS und OS betrug 8,0 bzw. 13,3 Monate. Insgesamt 42 Prozent der Patienten in der LM-Kohorte erhielten zuvor zielgerichtete T790M-Wirkstoffe (Osimertinib: 12,5 %), und die intrakranielle Krankheitskontrollrate betrug 88,2 %. In der LM-Kohorte unterschied sich das PFS nicht signifikant zwischen Patienten, die zuvor zielgerichtete T790M-Wirkstoffe erhalten hatten, und solchen, die dies nicht getan hatten. In einer retrospektiven Studie in den Vereinigten Staaten betrug die mediane Dauer der ZNS-Kontrolle bei Patienten, die hochdosiertes Osimertinib erhielten, 6,0 Monate bei isolierter leptomeningealer Progression. Die häufigsten Nebenwirkungen waren verminderter Appetit, Durchfall und Hautausschlag; In der vorherigen Studie waren die meisten jedoch mild. In dieser Patientengruppe waren mehr Behandlungsoptionen erforderlich.

Pemetrexed in einem Standard-Chemotherapieschema bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC ohne Plattenepithelkarzinom und zeigte Wirksamkeit bei Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen. Kürzlich wurde berichtet, dass die intrathekale Chemotherapie mit Pemetrexed eine alternative Behandlung bei Patienten mit NSCLC und LM darstellt. In einer Pilotstudie der Phase 1 in China haben Pan et al. nahmen dreizehn Patienten auf und stellten fest, dass die maximal tolerierte Dosis von intrathekalem Pemetrexed (IP) 10 mg betrug. Schwere Nebenwirkungen wurden in 31 % (4/13) der Fälle festgestellt, einschließlich Myelosuppression, Radikulitis und Erhöhung der hepatischen Aminotransferasen. Ein weiterer Fallbericht zeigte bei einem Patienten mit EGFR-mutiertem NSCLC und LM ebenfalls ein gutes Behandlungsansprechen auf IP (30 mg) über das Ommaya-Reservoir. Darüber hinaus haben Fan et al. veröffentlichten die Ergebnisse einer Phase-I/II-Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von IP bei Patienten mit EGFR-mutiertem NSCLC nach Versagen einer vorherigen TKI untersucht wurde, und 83 % der Studienteilnehmer erhielten Osimertinib vor intrathekalem Pemetrexed. Die klinische Ansprechrate betrug 84,6 % und das mediane Gesamtüberleben 9,0 Monate. Die empfohlene IP-Dosis betrug 50 mg mit wenigen Nebenwirkungen. Trotz anfänglich vielversprechender Wirksamkeit sind weitere Studien erforderlich, um die Ergebnisse zu verifizieren.

Daher planen die Prüfärzte die Durchführung einer prospektiven Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von IP in Kombination mit EGFR-TKI bei Patienten mit EGFR-mutiertem NSCLC nach Versagen von Osimertinib.