Intrathecale pemetrexed voor leptomeningeale metastase bij EGFR-mutant NSCLC

Leptomeningeale metastase (LM) is een complicatie van gevorderde niet-kleincellige longkanker (NSCLC). De incidentie van LMC bij NSCLC-patiënten is ongeveer 3-5% en bereikt 9,4% van degenen met een epidermale groeifactorreceptor (EGFR)-mutatie. Hoewel EGFR-tyrosinekinaseremmers (TKI's) de overleving aanzienlijk verlengden bij patiënten met NSCLC in een gevorderd stadium, blijft de prognose van patiënten met LMC slecht. In een Taiwanees NSCLC-cohort was de mediane overleving van patiënten na de diagnose LMC 4,5 maanden. De diagnose van LM is moeilijk en hangt af van klinische, CSF- en radiografische bevindingen. Een positieve cerebrospinale vloeistof (CSF) cytologie blijft de gouden standaard voor de diagnose van LM, maar de gevoeligheid van de eerste lumbale punctie is naar verluidt slechts 50%. Een met gadolinium versterkte MRI van de hersenen en de wervelkolom is de beste beeldvormingstechniek voor de diagnose van LM. Bij patiënten met gemetastaseerd NSCLC en typische presentaties van LM kan de typische abnormale versterking op MRI alleen leiden tot de diagnose LMC. 20-30% van de patiënten met LM heeft echter een normale of fout-negatieve MRI. Het huidige diagnostische algoritme is gebaseerd op de EANO-ESMO-richtlijn, inclusief klinische bevindingen, neuroimaging-kenmerken en CSF-analyse.

De behandeling van LM bij patiënten met NSCLC bleef ter discussie staan. Het doel van de behandeling is palliatief, inclusief verbetering van neurologische symptomen, verbetering van de kwaliteit van leven en verlenging van de overleving. Over het algemeen is de werkzaamheid van systemische behandeling beperkt vanwege de bloed-hersenbarrière. Een retrospectieve studie suggereert dat patiënten die een moderne systemische behandeling kregen een lager risico op overlijden hadden in vergelijking met degenen die geen moderne systemische therapie kregen. De rol van lokale radiotherapie is daarentegen het verlichten van symptomen, het verminderen van omvangrijke of nodulaire ziekte en het corrigeren van de CSF-stroom. Er bestaat geen consensus over de vraag of radiotherapie van de hele hersenen een gunstige behandeling is voor patiënten met leptomeningeale metastase van NSCLC. Andere behandelingen omvatten intrathecale chemotherapie, CSF-omleidingschirurgie, immunotherapie en palliatieve zorg.

Osimertinib, een derde generatie EGFR-TKI gericht op zowel EGFR-sensibiliserende als T790M-resistentiemutaties, verlengde de overleving bij patiënten met NSCLC met T790M-mutatie na EGFR-TKI-falen. In vergelijking met andere EGFR-TKI's heeft osimertinib een hoge penetratiegraad van het centrale zenuwstelsel (CZS), waardoor het de eerstelijnsbehandeling bij voorkeur is voor EGFR-mutant NSCLC. Eerdere studies gaven aan dat osimertinib veelbelovende werkzaamheid had getoond bij voorbehandelde patiënten met EGFR T790M-mutatie en LM. Uiteindelijk ontwikkelt zich echter intracraniale ziekteprogressie en de prognose van patiënten met LM-progressie na osimertinib is slecht, met een mediane overleving van 7,2 maanden. Dosisintensivering van osimertinib tot 160 mg per dag is een behandelingsoptie bij patiënten met EGFR-mutant NSCLC en LM na falen van osimertinib. In een fase II-studie van Park et al. werden patiënten met T790M-positieve NSCLC met hersenmetastasen en LM behandeld met osimertinib 160 mg. Hun mediane PFS en OS waren respectievelijk 8,0 en 13,3 maanden. In totaal ontving 42 procent van de patiënten in het LM-cohort eerder op T790M gerichte middelen (osimertinib: 12,5%) en de intracraniale ziektecontrole bedroeg 88,2%. In het LM-cohort was de PFS niet significant verschillend tussen patiënten die eerder op T790M gerichte middelen hadden gekregen en degenen die dat niet hadden gekregen. In een retrospectief onderzoek in de Verenigde Staten was de mediane duur van CZS-controle bij patiënten die een hoge dosis osimertinib kregen 6,0 maanden bij geïsoleerde leptomeningeale progressie. De meest voorkomende bijwerkingen waren verminderde eetlust, diarree en huiduitslag; de meeste waren echter mild in de vorige studie. Er waren meer behandelingsopties nodig bij deze groep patiënten.

Pemetrexed in een standaard chemotherapieregime bij patiënten met gevorderd niet-squameus NSCLC en toonde werkzaamheid bij patiënten met symptomatische hersenmetastasen. Onlangs werd gemeld dat intrathecale chemotherapie met pemetrexed een alternatieve behandeling is bij patiënten met NSCLC en LM. In een pilot-fase 1-studie in China hebben Pan et al. schreef dertien patiënten in en ontdekte dat de maximaal getolereerde dosis intrathecaal pemetrexed (IP) 10 mg was. Ernstige bijwerkingen werden opgemerkt in 31% (4/13) van de gevallen, waaronder myelosuppressie, radiculitis en verhoging van leveraminotransferasen. Een ander casusrapport toonde ook een goede behandelingsrespons op IP (30 mg) via het Ommaya-reservoir bij een patiënt met EGFR-mutant NSCLC en LM. Bovendien, Fan et al. publiceerde de resultaten van een fase I/II-studie waarin de werkzaamheid en veiligheid van IP werd onderzocht bij patiënten met EGFR-gemuteerd NSCLC na falen van eerdere TKI, en 83% van de deelnemers aan de studie ontvingen osimertinib vóór intrathecale pemetrexed. Het klinische responspercentage was 84,6% en de mediane totale overleving was 9,0 maanden. De aanbevolen dosis IP was 50 mg met weinig bijwerkingen. Ondanks de initiële veelbelovende werkzaamheid, zijn verdere proeven nodig om de resultaten te verifiëren.

Daarom zijn de onderzoekers van plan een prospectieve studie uit te voeren om de veiligheid en werkzaamheid van IP in combinatie met EGFR-TKI te onderzoeken voor patiënten met EGFR-mutant NSCLC na falen van osimertinib.