Intrathecal Pemetrexed til Leptomeningeal Metastasis i EGFR-mutant NSCLC

Leptomeningeal metastase (LM) er en komplikation til fremskreden ikke-småcellet lungekræft (NSCLC). Forekomsten af ​​LMC hos NSCLC-patienter er omkring 3-5 % og når 9,4 % af dem med en epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) mutation. Selvom EGFR-tyrosinkinasehæmmere (TKI'er) havde markant forlænget overlevelse hos fremskredne NSCLC-patienter, er prognosen for patienter med LMC fortsat dårlig. I en taiwansk NSCLC-kohorte var den mediane overlevelse af patienter efter diagnosen LMC 4,5 måneder. Diagnosen af ​​LM er vanskelig og afhænger af kliniske, CSF og radiografiske fund. En positiv cerebrospinalvæske (CSF)-cytologi er fortsat guldstandarden for diagnosticering af LM, men følsomheden af ​​initial lumbalpunktur er blevet rapporteret til at være så lav som 50 %. En gadolinium-forstærket MRI af hjerne og rygsøjle er den bedste billeddannelsesteknik til diagnosticering af LM. Hos patienter med metastatisk NSCLC og typiske præsentationer af LM kan den typiske unormale forstærkning på MRI alene føre til diagnosen LMC. Dog har 20-30 % af patienterne med LM en normal eller falsk negativ MR. Den nuværende diagnostiske algoritme er baseret på EANO-ESMO-retningslinjer, herunder kliniske fund, neuroimaging-funktioner og CSF-analyse.

Behandlingen af ​​LM hos patienter med NSCLC forblev stillet spørgsmålstegn ved. Formålet med behandlingen er palliativ, herunder lindring af neurologiske symptomer, forbedring af livskvalitet og forlængelse af overlevelse. Generelt er effektiviteten af ​​systemisk behandling begrænset på grund af blod-hjerne-barrieren. En retrospektiv undersøgelse tyder på, at patienter, der modtog moderne systemisk behandling, havde en nedsat risiko for død sammenlignet med dem, der ikke modtog moderne systemisk terapi. Rollen af ​​lokal strålebehandling er på den anden side at lindre symptomer, at reducere omfangsrig eller nodulær sygdom og at korrigere CSF flow. Der er ingen konsensus om, hvorvidt strålebehandling af hele hjernen er en gavnlig behandling for patienter med leptomeningeal metastase fra NSCLC. Andre ledelser omfatter intratekal kemoterapi, CSF-afledningskirurgi, immunterapi og palliativ behandling.

Osimertinib, en tredjegenerations EGFR-TKI rettet mod både EGFR-sensibiliserende og T790M-resistensmutationer, forlængede overlevelsen hos patienter med NSCLC med T790M-mutation efter EGFR-TKI-svigt. Sammenlignet med andre EGFR-TKI'er har osimertinib en høj penetrationshastighed i centralnervesystemet (CNS), hvilket gør det til den foretrukne førstelinjebehandling for EGFR-mutant NSCLC. Tidligere undersøgelser indikerede, at osimertinib havde vist lovende effekt hos forbehandlede patienter med EGFR T790M-mutation og LM. Imidlertid udvikles intrakraniel sygdomsprogression til sidst, og prognosen for patienter med LM-progression efter osmertinib er dårlig, med en median overlevelse på 7,2 måneder. Dosisintensivering af osimertinib til 160 mg pr. dag er en behandlingsmulighed hos patienter med EGFR-mutant NSCLC og LM efter osimertinib-svigt. I et fase II-studie af Park et al. blev patienter med T790M-positiv NSCLC med hjernemetastaser og LM behandlet med osimertinib 160 mg. Deres mediane PFS og OS var henholdsvis 8,0 og 13,3 måneder. I alt 42 procent af patienterne i LM-kohorten modtog tidligere T790M-målrettede midler (osimertinib: 12,5%), og den intrakranielle sygdomskontrolrate var 88,2%. I LM-kohorten var PFS ikke signifikant forskellig mellem patienter, der havde modtaget tidligere T790M-målrettede midler, og dem, der ikke gjorde det. I et retrospektivt studie i USA var medianvarigheden af ​​CNS-kontrol hos patienter, som fik højdosis osimertinib, 6,0 måneder i isoleret leptomeningeal progression. De mest almindelige bivirkninger var nedsat appetit, diarré og hududslæt; dog var de fleste milde i den tidligere undersøgelse. Der var behov for flere behandlingsmuligheder i denne gruppe af patienter.

Pemetrexed i et standard kemoterapiregime hos patienter med fremskreden ikke-pladeeplade NSCLC og viste effekt hos patienter med symptomatisk hjernemetastaser. For nylig blev intratekal kemoterapi med pemetrexed rapporteret at være en alternativ behandling hos patienter med NSCLC og LM. I et pilotfase 1-studie i Kina har Pan et al. indrullerede tretten patienter og fandt, at den maksimalt tolererede dosis af intrathekal pemetrexed (IP) var 10 mg. Alvorlige bivirkninger blev noteret i 31 % (4/13) af tilfældene, inklusive myelosuppression, radiculitis og forhøjelse af hepatiske aminotransferaser. En anden case-rapport viste også et godt behandlingsrespons på IP (30 mg) via Ommaya-reservoir hos en patient med EGFR-mutant NSCLC og LM. Endvidere har Fan et al. publicerede resultaterne fra et fase I/II-forsøg, der undersøgte effektiviteten og sikkerheden af ​​IP hos patienter med EGFR-mutant NSCLC efter svigt af tidligere TKI, og 83 % af deltagerne i undersøgelsen modtog osimertinib før intrathekal pemetrexed. Den kliniske responsrate var 84,6 %, og den gennemsnitlige samlede overlevelse var 9,0 måneder. Den anbefalede dosis af IP var 50 mg med få bivirkninger. På trods af den første lovende effekt er der behov for yderligere forsøg for at verificere resultaterne.

Derfor planlægger efterforskerne at udføre en prospektiv undersøgelse for at undersøge sikkerheden og effektiviteten af ​​IP kombineret med EGFR-TKI for patienter med EGFR mutant NSCLC efter osimertinib svigt.