糖尿病腎症における腎酸素化に対するロキサデュスタットの効果 (FOXTROT)

目的

この研究の一般的な目的は、糖尿病性腎症およびそれに伴う貧血患者の腎酸素化レベルに対するエヴレンゾ（ロクサデュスタット [RD]）またはアラネスプ（ダルベポエチン アルファ [DA]）の全身投与の影響を調査することです。

この研究では、プロリルヒドロキシラーゼ（PHD）阻害剤とその後の低酸素誘導因子1（HIF）活性化剤であるRDが、HIFに対する効果のないDAと比較して腎低酸素症を軽減できるかどうかが解明される予定である。

バックグラウンド

糖尿病の合併症は大きな健康上の問題であり、現代の糖尿病治療にとって懸念事項であり、影響を受ける個人と社会に劇的な影響を及ぼします。

糖尿病性腎疾患（DKD）は、末期腎疾患（ESRD）の最も一般的な原因であり、糖尿病患者の高い罹患率と死亡率の原因となっています。 現在、DKD の治療は患者の代謝制御、血中脂質レベル、血圧を最適化することに焦点を当てていますが、残念なことに、これらは限られた一部の患者でのみ最適に達成されています (1)。 したがって、DKDを改善または進行を防止できる新規治療法を特定することが強く求められている。

高血糖は糖尿病合併症の発症に寄与する主な要因ですが、最近では低酸素症の役割がすべての糖尿病合併症におけるもう一つの中心要因であることがますます明らかになってきています(2)。 微小血管疾患および大血管疾患に続発する血液供給不足、局所浮腫に続発する局所酸素拡散不良、または酸素消費量の増加の結果として生じる、いくつかの影響が糖尿病における低酸素症の発症に寄与している可能性があります (3、4、5、 6)。

ヘテロ二量体転写因子である HIF-1 は、低酸素に対する細胞の適応応答の中心的な調節因子です (7)。 HIF は 2 つのサブユニット (アルファおよびベータ) で構成されており、両方とも哺乳動物細胞で構成的に発現されます。 正常酸素状態では、プロリルヒドロキシラーゼ (PHD) として知られる一群の酵素によって触媒される 2 つの重要なプロリン残基の酸素依存性水酸化により、HIF-1 α はユビキチン - プロテアソーム系によって継続的に分解されます (7)。 低酸素状態になると、この分解経路が抑制され、HIF-1αが安定化され、核に移行してHIF-1βと二量体化し、血管新生、解糖エネルギー代謝、増殖、細胞の生存を可能にする800以上の遺伝子の発現を誘導します。酸素利用可能量の減少に適応するためです (8, 9)。 HIF-1 は、いくつかの血管新生増殖因子 (VEGF、エリスロポエチン (EPO)、間質細胞由来因子 1α など) の発現の中心となっています (10)。

最近、糖尿病における低酸素に対する細胞反応の欠陥を示す証拠が蓄積されています。 この欠陥のある低酸素応答は、糖尿病の動物モデルとHIFシグナル伝達障害の結果として糖尿病患者の両方で合併症を発症するすべての組織に存在することが示されており、HIF機能に対する高血糖の直接的な抑制効果がある(11)。 。 糖尿病の動物モデルにおける研究では、高血糖下での HIF 機能の回復により、DKD を含む複数の糖尿病合併症の発症を予防できることが実証されています (7)。

RD は、HIF-1 α の PHD 依存性分解を防止することで HIF-1 を安定化する PHD 阻害剤で、最近腎性貧血の治療薬として承認されました。 低酸素症は DKD の初期段階でも中心的な病原性の役割を果たしており (12)、HIF シグナル伝達の活性化が DKD の動物モデルにおいて保護効果を有することが最近証明されている (13) ため、潜在的な可能性を調査することも非常に興味深い。ヒトにおけるDKDの標的療法としてのRDの役割。

現在提案されているプロジェクトは、HIFに対する上記の効果がなく、同じ症状の代替治療法であるDAと比較して、DKDおよび貧血患者の腎酸素化を改善するRDの可能性を調査することを目的としています。 これを調べるために、研究者らは、BOLD-MRI (血中酸素濃度被告 MRI) を使用することを計画しています。これは、酸素分圧の直接侵襲的測定に匹敵する組織酸素化レベルの測定に利用できる非侵襲的方法です (14)。

研究デザイン

研究デザインは、Hb < 10g/dl (RD/DA 治療に推奨される Hb レベル) の非透析依存性 DKD CKD ステージ 3 ～ 4 の患者を 1 グループあたり 15 人の参加者からなる並行グループで行うランダム化前向き非盲検研究です。 1つのグループには、ロキサデュスタット（エヴレンゾ）を週3回、初回用量70mg（体重100.0kg未満の場合）または100mg（体重100.0kg以上の場合）を投与します。 対照群にはダルベポエチン アルファ (Aranesp) を皮下投与します。 週に1回0.45mg/kg。 両腕の投与量は、Hb を推奨レベルの 11 ～ 12g/dl に保つように調整されます。

腎臓の酸素化は、治療開始前に BOLD-MRI を使用して評価され、RD または DA による治療の 24 週間後に再度評価されます。 主要評価項目は、24 週間後の髄質および皮質 R2* の変化 (組織酸素化量に反比例) です。 二次エンドポイントは、アルブミン尿および尿中 ROS レベル (CPH スピン プローブを使用した電子常磁性共鳴 (EPR) 分光法によって評価) になります。