Vliv Roxadustatu na renální okysličování u diabetické nefropatie (FOXTROT)

Cíle

Obecným cílem této studie je prozkoumat účinky systémového podávání přípravku Evrenzo (Roxadustat [RD]) nebo Aranespu (darbepoetin alfa [DA]) na hladiny renální oxygenace u pacientů s diabetickou nefropatií a přidruženou anémií.

Výzkum objasní, zda RD, inhibitor prolylhydroxylázy (PHD) a následný aktivátor hypoxií indukovatelného faktoru 1 (HIF), může snížit renální hypoxii ve srovnání s DA, která nemá účinky na HIF.

Pozadí

Komplikace diabetu představují obrovský zdravotní problém a obavy pro moderní terapii diabetu s dramatickými důsledky pro postižené jedince i společnost.

Diabetické onemocnění ledvin (DKD) je nejčastější příčinou konečného onemocnění ledvin (ESRD) a má na svědomí vysokou morbiditu a mortalitu u pacientů s diabetem. Léčba DKD se dnes zaměřuje na optimalizaci metabolické kontroly pacientů, hladiny krevních lipidů a krevního tlaku, čehož je bohužel optimálně dosaženo jen u omezené části pacientů (1). Existuje tedy velká potřeba identifikace nových terapií, které by mohly zlepšit nebo zabránit progresi DKD.

Zatímco hyperglykémie je hlavním faktorem přispívajícím k rozvoji komplikací diabetu, úloha hypoxie se v poslední době stále více ukazuje jako další ústřední faktor všech komplikací diabetu (2). K rozvoji hypoxie u diabetu může přispívat několik účinků, včetně nedostatečného krevního zásobení sekundárního k mikro- a makrovaskulárnímu onemocnění, špatné lokální difúze kyslíku sekundárního k lokálnímu edému nebo v důsledku zvýšené spotřeby kyslíku (3, 4, 5, 6).

HIF-1, heterodimerní transkripční faktor, je centrálním regulátorem buněčné adaptivní odpovědi na hypoxii (7). HIF se skládá ze dvou podjednotek (alfa a beta), obě konstitutivně exprimované v savčích buňkách. V normoxii je HIF-1alfa nepřetržitě degradován systémem ubikvitin-proteazom kvůli kyslíkově závislé hydroxylaci dvou klíčových prolinových zbytků katalyzované skupinou enzymů známých jako prolylhydroxylázy (PHD) (7). Při hypoxii je tato degradační dráha potlačena a HIF-1alfa je stabilizován, translokuje se do jádra, kde se dimerizuje s HIF-1beta a indukuje expresi více než 800 genů zapojených do angiogeneze, glykolytického energetického metabolismu, proliferace a přežití, což umožňuje buňkám adaptovat se na sníženou dostupnost kyslíku (8, 9). HIF-1 je centrální pro expresi několika angiogenních růstových faktorů (např. VEGF, erytropoetin (EPO), faktor-1alfa odvozený ze stromálních buněk) (10).

V poslední době hromadící se důkazy poukazují na defektní buněčnou odpověď na hypoxii u diabetu. Bylo prokázáno, že tato defektní hypoxická odpověď je přítomna ve všech tkáních, u kterých se vyvíjejí komplikace jak u zvířecích modelů diabetu, tak u pacientů s diabetem v důsledku zhoršené signalizace HIF, a existuje přímý supresivní účinek hyperglykémie na funkci HIF (11). . Studie na zvířecích modelech diabetu prokázaly, že obnovení funkce HIF při hyperglykémii může zabránit rozvoji mnoha komplikací diabetu, včetně DKD (7).

RD je inhibitor PHD, který stabilizuje HIF-1 tím, že brání degradaci HIF-1alfa závislé na PHD, a nedávno byl schválen pro léčbu renální anémie. Vzhledem k tomu, že hypoxie hraje ústřední patogenní roli i v časných stádiích DKD (12) a nedávno bylo prokázáno, že aktivace HIF signalizace má ochranné účinky na zvířecích modelech DKD (13), je velmi zajímavé prozkoumat také potenciál role RD jako cílené terapie DKD u lidí.

V současnosti navrhovaný projekt si klade za cíl prozkoumat potenciál RD zlepšit renální oxygenaci u pacientů s DKD a anémií ve srovnání s DA, která postrádá výše uvedené účinky na HIF a je alternativní léčbou pro stejný stav. K prozkoumání této skutečnosti vyšetřovatelé plánují použít BOLD-MRI (obhájená MRI hladiny kyslíku v krvi), neinvazivní metodu dostupnou pro měření úrovní oxygenace tkání, která je srovnatelná s přímým invazivním měřením parciálního tlaku kyslíku (14).

Design výzkumu

Design výzkumu je randomizovaná prospektivní, otevřená studie s paralelními skupinami 15 účastníků/skupina s DKD CKD stadia 3-4 bez závislosti na dialýze s Hb <10g/dl (hladina Hb doporučená pro léčbu RD/DA). Jedna skupina bude dostávat Roxadustat (Evrenzo) třikrát týdně v počáteční dávce 70 mg (pro tělesnou hmotnost <100,0 kg) nebo 100 mg (pro tělesnou hmotnost ≥100,0 kg). Kontrolní skupině bude podáván darbepoetin alfa (Aranesp) s.c. 0,45 mg/kg jednou týdně. Dávkování pro obě paže bude upraveno tak, aby se Hb udržela na doporučených hodnotách mezi 11-12g/dl.

Okysličení ledvin bude hodnoceno pomocí BOLD-MRI před zahájením léčby a znovu po 24 týdnech léčby buď RD nebo DA. Primárním cílovým parametrem je změna medulárního a kortikálního R2* (nepřímo úměrná obsahu okysličení tkání) po 24 týdnech. Sekundárními cílovými body budou albuminurie a hladiny ROS v moči (vyhodnocené spektroskopií elektronové paramagnetické rezonance (EPR) s CPH spinovými sondami).