L'effetto di Roxadustat sull'ossigenazione renale nella nefropatia diabetica (FOXTROT)

Obiettivi

Lo scopo generale di questo studio è quello di indagare gli effetti della somministrazione sistemica di Evrenzo (Roxadustat [RD]) o Aranesp (darbepoetina alfa [DA]) sui livelli di ossigenazione renale in pazienti con nefropatia diabetica e anemia associata.

L'indagine chiarirà se RD, un inibitore della prolil-idrossilasi (PHD) e successivo attivatore dell'ipossia-inducibile fattore 1 (HIF), può ridurre l'ipossia renale, rispetto a DA, che manca di effetti sull'HIF.

Sfondo

Le complicanze del diabete rappresentano un enorme problema di salute e preoccupazione per la moderna terapia del diabete, con conseguenze drammatiche per le persone colpite e per la società.

La malattia renale diabetica (DKD) è la causa più comune di malattia renale allo stadio terminale (ESRD) e rappresenta un alto tasso di morbilità e mortalità nei pazienti con diabete. Oggi, il trattamento della DKD si concentra sull'ottimizzazione del controllo metabolico dei pazienti, dei livelli di lipidi nel sangue e della pressione arteriosa, che purtroppo viene raggiunto in modo ottimale solo in una porzione ristretta di pazienti (1). Pertanto, vi è un grande bisogno di identificare nuove terapie che potrebbero migliorare o prevenire la progressione della DKD.

Mentre l'iperglicemia è il principale fattore che contribuisce allo sviluppo delle complicanze del diabete, il ruolo dell'ipossia è recentemente diventato sempre più evidente come un altro fattore centrale in tutte le complicanze del diabete (2). Diversi effetti possono contribuire allo sviluppo dell'ipossia nel diabete, tra cui il deficit di afflusso di sangue secondario a malattie micro e macrovascolari, la scarsa diffusione locale dell'ossigeno secondaria all'edema locale o il risultato di un aumento del consumo di ossigeno (3, 4, 5, 6).

HIF-1, un fattore di trascrizione eterodimerico, è un regolatore centrale della risposta adattativa cellulare all'ipossia (7). HIF è costituito da due subunità (alfa e beta), entrambe costitutivamente espresse nelle cellule di mammifero. Nella normossia, l'HIF-1alfa viene continuamente degradato dal sistema ubiquitina-proteasoma a causa dell'idrossilazione dipendente dall'ossigeno di due residui chiave di prolina catalizzati da un gruppo di enzimi noti come prolil-idrossilasi (PHD) (7). In caso di ipossia, questa via di degradazione viene soppressa e l'HIF-1alfa viene stabilizzato, si trasloca nel nucleo dove dimerizza con HIF-1beta e induce l'espressione di oltre 800 geni coinvolti nell'angiogenesi, nel metabolismo energetico glicolitico, nella proliferazione e nella sopravvivenza che abilita le cellule adattarsi alla ridotta disponibilità di ossigeno (8, 9). HIF-1 è fondamentale per l'espressione di diversi fattori di crescita angiogenici (ad esempio, VEGF, eritropoietina (EPO), fattore-1alfa derivato da cellule stromali) (10).

Ultimamente, le prove accumulate indicano una risposta cellulare difettosa all'ipossia nel diabete. È stato dimostrato che questa risposta ipossica difettosa è presente in tutti i tessuti che sviluppano complicanze sia nei modelli animali per il diabete che nei pazienti con diabete come conseguenza della segnalazione HIF compromessa, e vi è un effetto soppressivo diretto dell'iperglicemia sulla funzione HIF (11) . Studi su modelli animali di diabete hanno dimostrato che il ripristino della funzione HIF nell'iperglicemia può prevenire lo sviluppo di molteplici complicanze del diabete, inclusa la DKD (7).

RD è un inibitore della PHD che stabilizza l'HIF-1 prevenendo la degradazione dipendente dalla PHD dell'HIF-1alfa ed è stato recentemente approvato per il trattamento dell'anemia renale. Poiché l'ipossia svolge un ruolo patogeno centrale anche nelle prime fasi della DKD (12) e l'attivazione della segnalazione HIF ha recentemente dimostrato di avere effetti protettivi nei modelli animali di DKD (13), è di grande interesse anche indagare il potenziale ruolo della RD come terapia mirata per la DKD nell'uomo.

Il progetto attualmente proposto mira a studiare il potenziale della RD per migliorare l'ossigenazione renale nei pazienti con DKD e anemia, rispetto alla DA che manca dei suddetti effetti sull'HIF ed è un trattamento alternativo per la stessa condizione. Per esaminare questo, i ricercatori intendono utilizzare BOLD-MRI (risonanza magnetica imputata del livello di ossigeno nel sangue), un metodo non invasivo disponibile per la misurazione dei livelli di ossigenazione dei tessuti che è paragonabile alla misurazione invasiva diretta della pressione parziale dell'ossigeno (14).

Progetto di ricerca

Il disegno della ricerca è uno studio prospettico randomizzato, in aperto, con gruppi paralleli di 15 partecipanti/gruppo con DKD non dipendente dalla dialisi CKD stadio 3-4 con Hb <10 g/dl (il livello di Hb raccomandato per il trattamento RD/DA). Un gruppo riceverà Roxadustat (Evrenzo) tre volte alla settimana a una dose iniziale di 70 mg (per peso corporeo <100,0 kg) o 100 mg (per peso corporeo ≥100,0 kg). Il gruppo di controllo riceverà darbepoietin alfa (Aranesp) s.c. 0,45 mg/kg una volta alla settimana. Il dosaggio per entrambe le braccia sarà regolato per mantenere l'Hb ai livelli raccomandati tra 11-12 g/dl.

L'ossigenazione renale sarà valutata utilizzando BOLD-MRI prima dell'inizio della terapia e ancora una volta dopo 24 settimane di trattamento con RD o DA. L'endpoint primario è la variazione di R2* midollare e corticale (inversamente proporzionale al contenuto di ossigenazione tissutale) dopo 24 settimane. Gli endpoint secondari saranno l'albuminuria ei livelli urinari di ROS (valutati mediante spettroscopia di risonanza paramagnetica elettronica (EPR) con sonde di spin CPH).