Die Wirkung von Roxadustat auf die Nierenoxygenierung bei Diabetes-Nephropathie (FOXTROT)

Ziele

Das allgemeine Ziel dieser Studie besteht darin, die Auswirkungen der systemischen Verabreichung von Evrenzo (Roxadustat [RD]) oder Aranesp (Darbepoetin alpha [DA]) auf den Grad der Nierenoxygenierung bei Patienten mit diabetischer Nephropathie und damit verbundener Anämie zu untersuchen.

Die Untersuchung wird klären, ob RD, ein Prolyl-Hydroxylase (PHD)-Inhibitor und anschließender Hypoxie-induzierbarer Faktor 1 (HIF)-Aktivator, im Vergleich zu DA, das keine Wirkung auf HIF hat, die Nierenhypoxie reduzieren kann.

Hintergrund

Diabetes-Komplikationen stellen ein großes Gesundheitsproblem und ein Problem für die moderne Diabetes-Therapie dar, mit dramatischen Folgen für die betroffenen Menschen und die Gesellschaft.

Die diabetische Nierenerkrankung (DKD) ist die häufigste Ursache einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) und ist für eine hohe Morbiditäts- und Mortalitätsrate bei Patienten mit Diabetes verantwortlich. Heutzutage konzentriert sich die Behandlung von DKD auf die Optimierung der Stoffwechselkontrolle, der Blutfettwerte und des Blutdrucks der Patienten, was leider nur bei einem begrenzten Teil der Patienten optimal erreicht wird (1). Daher besteht ein großer Bedarf an der Identifizierung neuer Therapien, die das Fortschreiten der DKD verbessern oder verhindern könnten.

Während Hyperglykämie der Hauptfaktor für die Entstehung von Diabetes-Komplikationen ist, ist die Rolle der Hypoxie als weiterer zentraler Faktor bei allen Diabetes-Komplikationen in letzter Zeit immer offensichtlicher geworden (2). Mehrere Effekte können zur Entwicklung einer Hypoxie bei Diabetes beitragen, darunter eine mangelhafte Blutversorgung als Folge einer mikro- und makrovaskulären Erkrankung, eine schlechte lokale Sauerstoffdiffusion als Folge eines lokalen Ödems oder als Folge eines erhöhten Sauerstoffverbrauchs (3, 4, 5, 6).

HIF-1, ein heterodimerer Transkriptionsfaktor, ist ein zentraler Regulator der zellulären adaptiven Reaktion auf Hypoxie (7). HIF besteht aus zwei Untereinheiten (Alpha und Beta), die beide konstitutiv in Säugetierzellen exprimiert werden. Bei Normoxie wird HIF-1alpha kontinuierlich durch das Ubiquitin-Proteasom-System abgebaut, und zwar aufgrund der sauerstoffabhängigen Hydroxylierung zweier wichtiger Prolinreste, die durch eine Gruppe von Enzymen, die als Prolylhydroxylasen (PHDs) bekannt sind, katalysiert wird (7). Bei Hypoxie wird dieser Abbauweg unterdrückt und HIF-1alpha stabilisiert, wandert in den Zellkern, wo es mit HIF-1beta dimerisiert und die Expression von mehr als 800 Genen induziert, die an der Angiogenese, dem glykolytischen Energiestoffwechsel, der Proliferation und dem Überleben beteiligt sind und den Zellen ermöglichen zur Anpassung an eine verringerte Sauerstoffverfügbarkeit (8, 9). HIF-1 ist von zentraler Bedeutung für die Expression mehrerer angiogener Wachstumsfaktoren (z. B. VEGF, Erythropoietin (EPO), Stroma Cell-Derived Factor-1alpha) (10).

In letzter Zeit häufen sich die Hinweise auf eine fehlerhafte zelluläre Reaktion auf Hypoxie bei Diabetes. Es wurde gezeigt, dass diese fehlerhafte Hypoxie-Reaktion in allen Geweben vorhanden ist, die sowohl in Tiermodellen für Diabetes als auch bei Patienten mit Diabetes als Folge einer beeinträchtigten HIF-Signalübertragung Komplikationen entwickeln, und es gibt eine direkte unterdrückende Wirkung der Hyperglykämie auf die HIF-Funktion (11). . Studien an Tiermodellen für Diabetes haben gezeigt, dass die Wiederherstellung der HIF-Funktion bei Hyperglykämie die Entwicklung mehrerer Diabetes-Komplikationen, einschließlich DKD, verhindern kann (7).

RD ist ein PHD-Inhibitor, der HIF-1 stabilisiert, indem er den PHD-abhängigen Abbau von HIF-1alpha verhindert, und wurde kürzlich für die Behandlung von Nierenanämie zugelassen. Da Hypoxie bereits in den frühen Stadien der DKD eine zentrale pathogene Rolle spielt (12) und kürzlich gezeigt wurde, dass die Aktivierung des HIF-Signals in Tiermodellen der DKD eine schützende Wirkung hat (13), ist es von großem Interesse, auch dieses Potenzial zu untersuchen Rolle von RD als gezielte Therapie für DKD beim Menschen.

Das derzeit vorgeschlagene Projekt zielt darauf ab, das Potenzial von RD zur Verbesserung der Nierenoxygenierung bei Patienten mit DKD und Anämie im Vergleich zu DA zu untersuchen, dem die oben genannten Auswirkungen auf HIF fehlen und der eine alternative Behandlung für die gleiche Erkrankung darstellt. Um dies zu untersuchen, planen die Forscher den Einsatz von BOLD-MRT (Blood Oxygen Level-Defendant MRI), einer nicht-invasiven Methode zur Messung der Sauerstoffversorgung von Geweben, die mit der direkten invasiven Messung des Sauerstoffpartialdrucks vergleichbar ist (14).

Forschungsdesign

Das Forschungsdesign ist eine randomisierte prospektive, offene Studie mit parallelen Gruppen von 15 Teilnehmern/Gruppe mit nicht dialysepflichtiger DKD, CKD-Stadium 3–4 mit Hb <10 g/dl (der für die RD/DA-Behandlung empfohlene Hb-Wert). Eine Gruppe erhält Roxadustat (Evrenzo) dreimal wöchentlich in einer Anfangsdosis von 70 mg (für ein Körpergewicht < 100,0 kg) oder 100 mg (für ein Körpergewicht ≥ 100,0 kg). Die Kontrollgruppe erhält Darbepoietin alpha (Aranesp) s.c. 0,45 mg/kg einmal pro Woche. Die Dosierung für beide Arme wird angepasst, um den Hb-Wert auf dem empfohlenen Wert zwischen 11 und 12 g/dl zu halten.

Die Sauerstoffversorgung der Nieren wird vor Beginn der Therapie und erneut nach 24-wöchiger Behandlung mit RD oder DA mittels BOLD-MRT beurteilt. Primärer Endpunkt ist die Veränderung des medullären und kortikalen R2* (umgekehrt proportional zum Sauerstoffgehalt des Gewebes) nach 24 Wochen. Sekundäre Endpunkte werden Albuminurie und ROS-Spiegel im Urin sein (bewertet durch Elektronenspinresonanzspektroskopie (EPR) mit CPH-Spinsonden).