Effekten av Roxadustat på renal oksygenering ved diabetesnefropati (FOXTROT)

Mål

Det generelle målet med denne studien er å undersøke effekten av systemisk administrering av Evrenzo (Roxadustat [RD]) eller Aranesp (darbepoetin alfa [DA]) på nivåene av renal oksygenering hos pasienter med diabetisk nefropati og assosiert anemi.

Undersøkelsen vil belyse om RD, en prolyl-hydroksylase (PHD)-hemmer og påfølgende Hypoxia-Inducible Factor 1 (HIF) aktivator, kan redusere nyrehypoksi, sammenlignet med DA, som mangler effekter på HIF.

Bakgrunn

Diabeteskomplikasjoner representerer et stort helseproblem og bekymring for moderne diabetesbehandling, med dramatiske konsekvenser for de berørte individene og samfunnet.

Diabetisk nyresykdom (DKD) er den vanligste årsaken til sluttstadium nyresykdom (ESRD) og står for høy sykelighet og dødelighet hos pasienter med diabetes. I dag fokuserer behandlingen for DKD på å optimalisere pasientenes metabolske kontroll, blodlipidnivåer og blodtrykk, noe som dessverre oppnås optimalt hos kun en begrenset del av pasientene (1). Derfor er det et stort behov for å identifisere nye terapier som kan forbedre eller forhindre progresjon av DKD.

Mens hyperglykemi er den viktigste faktoren som bidrar til utviklingen av diabeteskomplikasjoner, har hypoksi nylig blitt stadig tydeligere som en annen sentral faktor i alle diabeteskomplikasjoner (2). Flere effekter kan bidra til utvikling av hypoksi ved diabetes, inkludert mangelfull blodtilførsel sekundært til mikro- og makrovaskulær sykdom, dårlig lokal oksygendiffusjon sekundært til lokalt ødem, eller som følge av økt oksygenforbruk (3, 4, 5, 6).

HIF-1, en heterodimer transkripsjonsfaktor, er en sentral regulator av cellulær adaptiv respons på hypoksi (7). HIF består av to underenheter (alfa og beta), begge konstitutivt uttrykt i pattedyrceller. Ved normoksi brytes HIF-1alfa kontinuerlig ned av ubiquitin-proteasomsystemet på grunn av oksygenavhengig hydroksylering av to nøkkelprolinrester katalysert av en gruppe enzymer kjent som prolyl-hydroksylaser (PHDs) (7). Ved hypoksi undertrykkes denne nedbrytningsveien og HIF-1alfa stabiliseres, translokeres til kjernen hvor den dimeriserer med HIF-1beta og induserer ekspresjonen av mer enn 800 gener involvert i angiogenese, glykolytisk energimetabolisme, spredning og overlevelse som muliggjør cellene å tilpasse seg redusert oksygentilgjengelighet (8, 9). HIF-1 er sentral for ekspresjon av flere angiogene vekstfaktorer (f.eks. VEGF, erytropoietin (EPO), stromalcelle-avledet faktor-1alfa) (10).

I det siste peker akkumulerende bevis på en defekt cellulær respons på hypoksi ved diabetes. Denne defekte hypoksiresponsen har vist seg å være tilstede i alt vev som utvikler komplikasjoner i både dyremodeller for diabetes og hos pasienter med diabetes som følge av svekket HIF-signalering, og det er en direkte undertrykkende effekt av hyperglykemi på HIF-funksjonen (11). . Studier i dyremodeller av diabetes har vist at gjenoppretting av HIF-funksjon ved hyperglykemi kan forhindre utvikling av flere diabeteskomplikasjoner, inkludert DKD (7).

RD er en PHD-hemmer som stabiliserer HIF-1 ved å forhindre PHD-avhengig nedbrytning av HIF-1alfa, og har nylig blitt godkjent for behandling av nyreanemi. Siden hypoksi spiller en sentral patogen rolle selv i de tidlige stadiene av DKD (12), og aktivering av HIF-signalering nylig har vist seg å ha beskyttende effekter i dyremodeller av DKD (13), er det av stor interesse å også undersøke potensialet. rollen til RD som en målrettet terapi for DKD hos mennesker.

Det nå foreslåtte prosjektet tar sikte på å undersøke potensialet til RD for å forbedre nyreoksygenering hos pasienter med DKD og anemi, sammenlignet med DA som mangler de ovennevnte effektene på HIF og er en alternativ behandling for samme tilstand. For å undersøke dette planlegger etterforskerne å bruke BOLD-MRI (blod oksygennivå-tilsvarende MR), en ikke-invasiv metode tilgjengelig for måling av oksygeneringsnivåer i vev som kan sammenlignes med direkte invasiv måling av partielt oksygentrykk (14).

Forskningsdesign

Forskningsdesignet er en randomisert prospektiv, åpen studie med parallelle grupper på 15 deltakere/gruppe med ikke-dialyseavhengig DKD CKD stadium 3-4 med Hb <10g/dl (nivået av Hb anbefalt for RD/DA-behandling). En gruppe vil få Roxadustat (Evrenzo) tre ganger ukentlig med en startdose på 70 mg (for kroppsvekt <100,0 kg) eller 100 mg (for kroppsvekt ≥100,0 kg). Kontrollgruppen vil få darbepoietin alfa (Aranesp) s.c. 0,45 mg/kg en gang i uken. Doseringen for begge armer vil bli justert for å holde Hb på de anbefalte nivåene mellom 11-12g/dl.

Oksygenering av nyrene vil bli evaluert med BOLD-MRI før behandlingsstart, og igjen etter 24 ukers behandling med enten RD eller DA. Primært endepunkt er endringen i medullær og kortikal R2* (omvendt proporsjonal med oksygeneringsinnholdet i vevet) etter 24 uker. Sekundære endepunkter vil være albuminuri og urinnivåer av ROS (evaluert ved elektron paramagnetisk resonans (EPR) spektroskopi med CPH spinnprober).