Effekten av Roxadustat på renal syresättning vid diabetesnefropati (FOXTROT)

Mål

Det allmänna syftet med denna studie är att undersöka effekterna av systemisk administrering av Evrenzo (Roxadustat [RD]) eller Aranesp (darbepoetin alfa [DA]) på nivåerna av njursyresättning hos patienter med diabetisk nefropati och associerad anemi.

Undersökningen kommer att klarlägga om RD, en prolyl-hydroxylas (PHD)-hämmare och efterföljande Hypoxia-Inducible Factor 1 (HIF)-aktivator, kan minska renal hypoxi, jämfört med DA, som saknar effekter på HIF.

Bakgrund

Diabeteskomplikationer utgör ett enormt hälsoproblem och oro för modern diabetesbehandling, med dramatiska konsekvenser för de drabbade individerna och samhället.

Diabetisk njursjukdom (DKD) är den vanligaste orsaken till njursjukdom i slutstadiet (ESRD) och står för en hög sjuklighet och dödlighet hos patienter med diabetes. Idag fokuserar behandlingen för DKD på att optimera patienternas metabola kontroll, blodfettnivåer och blodtryck, vilket tyvärr uppnås optimalt hos bara en begränsad del av patienterna (1). Det finns således ett stort behov av att identifiera nya terapier som kan förbättra eller förhindra progression av DKD.

Även om hyperglykemi är den viktigaste faktorn som bidrar till utvecklingen av diabeteskomplikationer, har hypoxis roll nyligen blivit allt tydligare som en annan central faktor i alla diabeteskomplikationer (2). Flera effekter kan bidra till utvecklingen av hypoxi vid diabetes, inklusive bristande blodtillförsel sekundärt till mikro- och makrovaskulär sjukdom, dålig lokal syrediffusion sekundärt till lokalt ödem, eller som ett resultat av ökad syreförbrukning (3, 4, 5, 6).

HIF-1, en heterodimer transkriptionsfaktor, är en central regulator av cellulärt adaptivt svar på hypoxi (7). HIF består av två subenheter (alfa och beta), båda konstitutivt uttryckta i däggdjursceller. Vid normoxi bryts HIF-1alfa kontinuerligt ned av ubiquitin-proteasomsystemet på grund av den syreberoende hydroxyleringen av två nyckelprolinrester katalyserad av en grupp enzymer som kallas prolyl-hydroxylaser (PHDs) (7). Vid hypoxi undertrycks denna nedbrytningsväg och HIF-1alfa stabiliseras, translokeras till kärnan där det dimeriseras med HIF-1beta och inducerar uttrycket av mer än 800 gener involverade i angiogenes, glykolytisk energimetabolism, proliferation och överlevnad som möjliggör cellerna. att anpassa sig till minskad syretillgång (8, 9). HIF-1 är central för uttryck av flera angiogena tillväxtfaktorer (t.ex. VEGF, erytropoietin (EPO), stromacellshärledd faktor-1alfa) (10).

På senare tid pekar ackumulerande bevis på ett defekt cellulärt svar på hypoxi vid diabetes. Detta defekta hypoxisvar har visat sig vara närvarande i alla vävnader som utvecklar komplikationer i både djurmodeller för diabetes och hos patienter med diabetes som en konsekvens av försämrad HIF-signalering, och det finns en direkt undertryckande effekt av hyperglykemi på HIF-funktionen (11) . Studier i djurmodeller av diabetes har visat att återställande av HIF-funktionen vid hyperglykemi kan förhindra utvecklingen av flera diabeteskomplikationer, inklusive DKD (7).

RD är en PHD-hämmare som stabiliserar HIF-1 genom att förhindra PHD-beroende nedbrytning av HIF-1alfa, och har nyligen godkänts för behandling av njuranemi. Eftersom hypoxi spelar en central patogen roll även i de tidiga stadierna av DKD (12), och aktivering av HIF-signalering nyligen har visat sig ha skyddande effekter i djurmodeller av DKD (13), är det av stort intresse att även undersöka potentialen RDs roll som en riktad terapi för DKD hos människor.

Det nu föreslagna projektet syftar till att undersöka potentialen hos RD för att förbättra njursyresättningen hos patienter med DKD och anemi, jämfört med DA som saknar ovan nämnda effekter på HIF och är en alternativ behandling för samma tillstånd. För att undersöka detta planerar utredarna att använda BOLD-MRI (blood oxygen level-defendant MRI), en icke-invasiv metod tillgänglig för mätning av vävnadssyresättningsnivåer som är jämförbar med direkt invasiv mätning av partiellt syretryck (14).

Forskningsdesign

Forskningsdesignen är en randomiserad prospektiv, öppen studie med parallella grupper om 15 deltagare/grupp med icke-dialysberoende DKD CKD steg 3-4 med Hb <10g/dl (nivån av Hb som rekommenderas för RD/DA-behandling). En grupp kommer att få Roxadustat (Evrenzo) tre gånger i veckan med en startdos på 70 mg (för kroppsvikt <100,0 kg) eller 100 mg (för kroppsvikt ≥100,0 kg). Kontrollgruppen kommer att få darbepoietin alfa (Aranesp) s.c. 0,45 mg/kg en gång i veckan. Doseringen för båda armarna kommer att justeras för att hålla Hb på de rekommenderade nivåerna mellan 11-12g/dl.

Syresättningen av njurarna kommer att utvärderas med BOLD-MRI före behandlingsstart och återigen efter 24 veckors behandling med antingen RD eller DA. Primär endpoint är förändringen i märg och kortikal R2* (omvänt proportionell mot vävnadens syresättningsinnehåll) efter 24 veckor. Sekundära effektmått kommer att vara albuminuri och urinnivåer av ROS (utvärderade genom elektronparamagnetisk resonans (EPR) spektroskopi med CPH-spinprober).