O efeito do Roxadustat na oxigenação renal na nefropatia diabética (FOXTROT)

Mira

O objetivo geral deste estudo é investigar os efeitos da administração sistêmica de Evrenzo (Roxadustat [RD]) ou Aranesp (darbepoetina alfa [DA]) nos níveis de oxigenação renal em pacientes com nefropatia diabética e anemia associada.

A investigação elucidará se o RD, um inibidor da prolil-hidroxilase (PHD) e subsequente ativador do Fator Induzível por Hipóxia 1 (HIF), pode reduzir a hipóxia renal, em comparação com o DA, que não tem efeitos sobre o HIF.

Fundo

As complicações do diabetes representam um grande problema de saúde e uma preocupação para a terapia moderna do diabetes, com consequências dramáticas para os indivíduos afetados e para a sociedade.

A doença renal diabética (DRC) é a causa mais comum de doença renal terminal (ESRD) e é responsável por uma alta taxa de morbidade e mortalidade em pacientes com diabetes. Hoje, o tratamento para DKD concentra-se em otimizar o controle metabólico dos pacientes, os níveis de lipídios no sangue e a pressão arterial, o que infelizmente é alcançado de maneira ideal apenas em uma parcela restrita de pacientes (1). Assim, há uma grande necessidade de identificar novas terapias que possam melhorar ou prevenir a progressão DKD.

Embora a hiperglicemia seja o principal fator que contribui para o desenvolvimento das complicações do diabetes, o papel da hipóxia tornou-se recentemente cada vez mais evidente como outro fator central em todas as complicações do diabetes (2). Vários efeitos podem contribuir para o desenvolvimento de hipóxia no diabetes, incluindo suprimento sanguíneo deficiente secundário a doença micro e macrovascular, má difusão local de oxigênio secundária a edema local ou como resultado do aumento do consumo de oxigênio (3, 4, 5, 6).

O HIF-1, um fator de transcrição heterodimérico, é um regulador central da resposta adaptativa celular à hipóxia (7). O HIF consiste em duas subunidades (alfa e beta), ambas expressas constitutivamente em células de mamíferos. Na normóxia, o HIF-1alfa é continuamente degradado pelo sistema ubiquitina-proteassoma devido à hidroxilação dependente de oxigênio de dois resíduos-chave de prolina catalisada por um grupo de enzimas conhecidas como prolil-hidroxilases (PHDs) (7). Na hipóxia, essa via de degradação é suprimida e o HIF-1alfa é estabilizado, translocado para o núcleo onde se dimeriza com o HIF-1beta e induz a expressão de mais de 800 genes envolvidos na angiogênese, metabolismo energético glicolítico, proliferação e sobrevivência que capacita as células para se adaptar à disponibilidade reduzida de oxigênio (8, 9). O HIF-1 é central para a expressão de vários fatores de crescimento angiogênico (por exemplo, VEGF, eritropoetina (EPO), fator-1 alfa derivado de células estromais) (10).

Ultimamente, evidências acumuladas apontam para uma resposta celular defeituosa à hipóxia no diabetes. Essa resposta defeituosa à hipóxia demonstrou estar presente em todos os tecidos que desenvolvem complicações em modelos animais para diabetes e em pacientes com diabetes como consequência da sinalização deficiente do HIF, e há um efeito supressor direto da hiperglicemia na função do HIF (11) . Estudos em modelos animais de diabetes demonstraram que restaurar a função do HIF na hiperglicemia pode prevenir o desenvolvimento de múltiplas complicações do diabetes, incluindo DKD (7).

O RD é um inibidor de PHD que estabiliza o HIF-1 prevenindo a degradação dependente de PHD do HIF-1alfa, e foi recentemente aprovado para o tratamento da anemia renal. Como a hipóxia desempenha um papel patogênico central mesmo nos estágios iniciais da DKD (12), e a ativação da sinalização HIF demonstrou recentemente ter efeitos protetores em modelos animais de DKD (13), é de grande interesse também investigar o potencial papel de RD como uma terapia direcionada para DKD em humanos.

O projeto ora proposto visa investigar o potencial da RD para melhorar a oxigenação renal em pacientes com DKD e anemia, em comparação com a DA, que não possui os efeitos acima mencionados na HIF e é um tratamento alternativo para a mesma condição. Para examinar isso, os investigadores planejam usar o BOLD-MRI (responsável pelo nível de oxigênio no sangue), um método não invasivo disponível para medição dos níveis de oxigenação dos tecidos que é comparável à medição invasiva direta da pressão parcial de oxigênio (14).

Projeto de pesquisa

O desenho da pesquisa é um estudo prospectivo randomizado, aberto com grupos paralelos de 15 participantes/grupo com DKD não dependente de diálise DRC estágio 3-4 com Hb <10g/dl (o nível de Hb recomendado para tratamento de RD/DA). Um grupo receberá Roxadustat (Evrenzo) três vezes por semana em uma dose inicial de 70 mg (para peso corporal <100,0 kg) ou 100 mg (para peso corporal ≥100,0 kg). O grupo controle receberá darbepoietina alfa (Aranesp) s.c. 0,45mg/kg uma vez por semana. A dosagem para ambos os braços será ajustada para manter a Hb nos níveis recomendados entre 11-12g/dl.

A oxigenação renal será avaliada usando BOLD-MRI antes do início da terapia e novamente após 24 semanas de tratamento com RD ou DA. O endpoint primário é a alteração no R2* medular e cortical (inversamente proporcional ao conteúdo de oxigenação tecidual) após 24 semanas. Os desfechos secundários serão albuminúria e níveis urinários de ROS (avaliados por espectroscopia de ressonância paramagnética eletrônica (EPR) com sondas CPH spin).