Het effect van Roxadustat op renale oxygenatie bij diabetesnefropathie (FOXTROT)

Doelstellingen

Het algemene doel van deze studie is het onderzoeken van de effecten van systemische toediening van Evrenzo (Roxadustat [RD]) of Aranesp (darbepoëtine alfa [DA]) op de niveaus van renale oxygenatie bij patiënten met diabetische nefropathie en daarmee samenhangende bloedarmoede.

Het onderzoek zal uitwijzen of RD, een prolyl-hydroxylase (PHD)-remmer en daaropvolgende hypoxie-induceerbare factor 1 (HIF)-activator, renale hypoxie kan verminderen in vergelijking met DA, dat geen effect heeft op HIF.

Achtergrond

Diabetescomplicaties vormen een enorm gezondheidsprobleem en zorg voor moderne diabetestherapie, met dramatische gevolgen voor de getroffen individuen en de samenleving.

Diabetische nierziekte (DKD) is de meest voorkomende oorzaak van terminale nierziekte (ESRD) en is verantwoordelijk voor een hoge morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met diabetes. Tegenwoordig richt de behandeling van DKD zich op het optimaliseren van de stofwisseling, de bloedlipideniveaus en de bloeddruk van de patiënt, wat helaas slechts bij een beperkt deel van de patiënten optimaal wordt bereikt (1). Er is dus een grote behoefte aan het identificeren van nieuwe therapieën die progressie van DKD kunnen verbeteren of voorkomen.

Hoewel hyperglykemie de belangrijkste factor is die bijdraagt ​​aan de ontwikkeling van diabetescomplicaties, is de rol van hypoxie de laatste tijd steeds duidelijker geworden als een andere centrale factor in alle diabetescomplicaties (2). Verschillende effecten kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van hypoxie bij diabetes, waaronder een gebrekkige bloedtoevoer secundair aan micro- en macrovasculaire aandoeningen, slechte lokale zuurstofdiffusie secundair aan lokaal oedeem of als gevolg van een verhoogd zuurstofverbruik (3, 4, 5, 6).

HIF-1, een heterodimere transcriptiefactor, is een centrale regulator van cellulaire adaptieve respons op hypoxie (7). HIF bestaat uit twee subeenheden (alfa en bèta), beide constitutief tot expressie gebracht in zoogdiercellen. Bij normoxia wordt HIF-1alpha continu afgebroken door het ubiquitine-proteasoomsysteem vanwege de zuurstofafhankelijke hydroxylering van twee belangrijke prolineresiduen die worden gekatalyseerd door een groep enzymen die bekend staan ​​als prolyl-hydroxylases (PHD's) (7). Bij hypoxie wordt deze afbraakroute onderdrukt en wordt HIF-1alpha gestabiliseerd, verplaatst naar de kern waar het dimeriseert met HIF-1beta en induceert de expressie van meer dan 800 genen die betrokken zijn bij angiogenese, glycolytisch energiemetabolisme, proliferatie en overleving waardoor de cellen om zich aan te passen aan verminderde zuurstofbeschikbaarheid (8, 9). HIF-1 staat centraal voor de expressie van verschillende angiogene groeifactoren (bijv. VEGF, erytropoëtine (EPO), stromale cel-afgeleide factor-1alpha) (10).

De laatste tijd wijst steeds meer bewijs op een gebrekkige cellulaire respons op hypoxie bij diabetes. Er is aangetoond dat deze defecte hypoxie-respons aanwezig is in alle weefsels die complicaties ontwikkelen in zowel diermodellen voor diabetes als bij patiënten met diabetes als gevolg van verminderde HIF-signalering, en er is een direct onderdrukkend effect van hyperglycemie op de HIF-functie (11) . Studies in diermodellen van diabetes hebben aangetoond dat het herstellen van de HIF-functie bij hyperglykemie de ontwikkeling van meerdere diabetescomplicaties, waaronder DKD, kan voorkomen (7).

RD is een PHD-remmer die HIF-1 stabiliseert door PHD-afhankelijke afbraak van HIF-1alpha te voorkomen, en is onlangs goedgekeurd voor de behandeling van nieranemie. Aangezien hypoxie zelfs in de vroege stadia van DKD een centrale pathogene rol speelt (12), en onlangs is aangetoond dat activatie van HIF-signalering beschermende effecten heeft in diermodellen van DKD (13), is het van groot belang om ook de mogelijke rol van RD als gerichte therapie voor DKD bij mensen.

Het momenteel voorgestelde project heeft tot doel het potentieel van RD te onderzoeken om de renale oxygenatie te verbeteren bij patiënten met DKD en bloedarmoede, in vergelijking met DA, dat de bovengenoemde effecten op HIF mist en een alternatieve behandeling is voor dezelfde aandoening. Om dit te onderzoeken zijn de onderzoekers van plan BOLD-MRI (Blood Oxygen Level-Defendant MRI) te gebruiken, een niet-invasieve methode die beschikbaar is voor het meten van weefseloxygenatieniveaus die vergelijkbaar is met directe invasieve meting van partiële zuurstofdruk (14).

Onderzoeksopzet

De onderzoeksopzet is een gerandomiseerde, prospectieve, open-label studie met parallelle groepen van 15 deelnemers/groep met niet-dialyseafhankelijke DKD CKD stadium 3-4 met Hb <10g/dl (het aanbevolen Hb-niveau voor de behandeling van RD/DA). De ene groep krijgt driemaal per week Roxadustat (Evrenzo) met een aanvangsdosis van 70 mg (voor lichaamsgewicht < 100,0 kg) of 100 mg (voor lichaamsgewicht ≥ 100,0 kg). De controlegroep krijgt darbepoëtine alfa (Aranesp) s.c. 0,45 mg/kg eenmaal per week. De dosering voor beide armen wordt aangepast om het Hb op het aanbevolen niveau tussen 11-12g/dl te houden.

Nieroxygenatie zal worden geëvalueerd met behulp van BOLD-MRI voorafgaand aan de start van de therapie en opnieuw na 24 weken behandeling met RD of DA. Primair eindpunt is de verandering in medullaire en corticale R2* (omgekeerd evenredig met het zuurstofgehalte van het weefsel) na 24 weken. Secundaire eindpunten zijn albuminurie en urinespiegels van ROS (geëvalueerd door elektronen paramagnetische resonantie (EPR) spectroscopie met CPH-spinsondes).