Roxadustat가 당뇨병 신증에서 신산소화에 미치는 영향 (FOXTROT)

목표

이 연구의 일반적인 목적은 Evrenzo(Roxadustat [RD]) 또는 Aranesp(darbepoetin alpha [DA])의 전신 투여가 당뇨병성 신증 및 관련 빈혈 환자의 신장 산소화 수준에 미치는 영향을 조사하는 것입니다.

이 조사는 PHD(prolyl-hydroxylase) 억제제이자 HIF(Hypoxia-Inducible Factor 1) 활성화제인 RD가 HIF에 대한 효과가 없는 DA에 비해 신장 저산소증을 감소시킬 수 있는지를 밝힐 것입니다.

배경

당뇨병 합병증은 영향을 받는 개인과 사회에 대한 극적인 결과와 함께 현대 당뇨병 치료에 대한 큰 건강 문제와 우려를 나타냅니다.

당뇨병성 신장 질환(DKD)은 말기 신장 질환(ESRD)의 가장 흔한 원인이며 당뇨병 환자의 높은 이환율과 사망률을 설명합니다. 오늘날 DKD 치료는 환자의 신진대사 조절, 혈중 지질 수치 및 혈압을 최적화하는 데 중점을 두고 있으며, 이는 불행하게도 제한된 환자에서만 최적으로 달성됩니다(1). 따라서 DKD 진행을 개선하거나 예방할 수 있는 새로운 치료법을 식별할 필요가 매우 큽니다.

고혈당증이 당뇨병 합병증의 발병에 기여하는 주요 요인인 반면, 저산소증의 역할은 최근 모든 당뇨병 합병증의 또 다른 중심 요인으로 점점 더 분명해지고 있습니다(2). 미세혈관 및 대혈관 질환에 이차적인 혈액 공급 부족, 국소 부종에 이차적인 국소 산소 확산 불량 또는 산소 소비 증가의 결과를 포함하여 여러 가지 영향이 당뇨병의 저산소증 발병에 기여할 수 있습니다(3, 4, 5, 6).

heterodimeric 전사 인자인 HIF-1은 저산소증에 대한 세포 적응 반응의 중심 조절자입니다(7). HIF는 2개의 서브유닛(알파 및 베타)으로 구성되며 둘 다 포유류 세포에서 구성적으로 발현됩니다. 정상 산소 상태에서 HIF-1알파는 PHD(prolyl-hydroxylases)로 알려진 효소 그룹에 의해 촉매되는 두 개의 주요 프롤린 잔기의 산소 의존적 수산화 때문에 유비퀴틴-프로테아좀 시스템에 의해 지속적으로 분해됩니다(7). 저산소 상태에서 이 분해 경로는 억제되고 HIF-1alpha는 안정화되며 핵으로 이동하여 HIF-1beta와 이합체화되고 세포를 가능하게 하는 혈관신생, 해당 에너지 대사, 증식 및 생존에 관여하는 800개 이상의 유전자의 발현을 유도합니다. 감소된 산소 가용성에 적응하기 위해(8, 9). HIF-1은 여러 혈관신생 성장 인자(예: VEGF, 에리스로포이에틴(EPO), 간질 세포 유래 인자-1알파)의 발현에 중심적입니다(10).

최근에 축적된 증거는 당뇨병의 저산소증에 대한 결함 있는 세포 반응을 지적합니다. 이 결함이 있는 저산소증 반응은 HIF 신호 장애의 결과로 당뇨병 동물 모델과 당뇨병 환자 모두에서 합병증이 발생하는 모든 조직에 존재하는 것으로 나타났으며 HIF 기능에 대한 고혈당증의 직접적인 억제 효과가 있습니다(11). . 당뇨병 동물 모델에 대한 연구에서 고혈당증에서 HIF 기능을 회복하면 DKD를 포함한 다발성 당뇨병 합병증의 발병을 예방할 수 있음이 입증되었습니다(7).

RD는 HIF-1alpha의 PHD 의존적 분해를 방지하여 HIF-1을 안정화시키는 PHD 억제제이며 최근 신장 빈혈 치료용으로 승인되었습니다. 저산소증은 DKD의 초기 단계에서도 중심적인 병원성 역할을 하고(12), HIF 신호의 활성화가 최근 DKD의 동물 모델에서 보호 효과가 있음이 입증되었기 때문에(13), 잠재력을 조사하는 것도 큰 관심거리입니다. 인간의 DKD에 대한 표적 요법으로서 RD의 역할.

현재 제안된 프로젝트는 HIF에 대한 위에서 언급한 효과가 없고 동일한 조건에 대한 대체 치료법인 DA와 비교하여 DKD 및 빈혈 환자의 신장 산소화를 개선하는 RD의 가능성을 조사하는 것을 목표로 합니다. 이를 조사하기 위해 연구자들은 부분 산소압의 직접 침습적 측정과 비교할 수 있는 조직 산소 수준 측정에 사용할 수 있는 비침습적 방법인 BOLD-MRI(혈액 산소 수준 방어 MRI)를 사용할 계획입니다(14).

연구 계획

연구 설계는 Hb가 <10g/dl(RD/DA 치료에 권장되는 Hb 수준)인 비투석 의존성 DKD CKD 3-4기 15명의 참여자/그룹으로 구성된 병렬 그룹을 대상으로 하는 무작위 전향적 오픈 라벨 연구입니다. 한 그룹은 70mg(체중 <100.0kg) 또는 100mg(체중 ≥100.0kg)의 초기 용량으로 주 3회 Roxadustat(Evrenzo)를 투여받습니다. 대조군은 darbepoietin alpha (Aranesp) s.c. 일주일에 한 번 0.45mg/kg. 양 팔의 복용량은 Hb를 11-12g/dl 사이의 권장 수준으로 유지하도록 조정됩니다.

치료 시작 전과 RD 또는 DA 치료 24주 후에 다시 한 번 BOLD-MRI를 사용하여 신장 산소화를 평가합니다. 1차 종료점은 24주 후 수질 및 피질 R2*(조직 산소화 함량에 반비례)의 변화입니다. 2차 종점은 알부민뇨 및 요중 ROS 수준(CPH 스핀 프로브를 사용한 전자 상자성 공명(EPR) 분광법으로 평가)입니다.