Roxadustatin vaikutus munuaisten hapettumiseen diabeteksen nefropatiassa (FOXTROT)

Tavoitteet

Tämän tutkimuksen yleisenä tavoitteena on tutkia Evrenzon (Roxadustat [RD]) tai Aranespin (darbepoetiini alfa [DA]) systeemisen annon vaikutuksia munuaisten hapetustasoon potilailla, joilla on diabeettinen nefropatia ja siihen liittyvä anemia.

Tutkimus selvittää, voiko RD, prolyylihydroksylaasin (PHD) estäjä ja myöhempi Hypoksia-indusoitavan tekijän 1 (HIF) aktivaattori vähentää munuaisten hypoksiaa verrattuna DA:han, jolla ei ole vaikutuksia HIF:ään.

Tausta

Diabeteskomplikaatiot ovat valtava terveysongelma ja huolenaihe nykyaikaiselle diabeteksen hoidolle, jolla on dramaattisia seurauksia sairastuneille yksilöille ja yhteiskunnalle.

Diabeettinen munuaissairaus (DKD) on yleisin loppuvaiheen munuaissairauden (ESRD) syy, ja se aiheuttaa korkeaa sairastuvuutta ja kuolleisuutta diabeetikoilla. Nykyään DKD:n hoidossa keskitytään potilaiden aineenvaihdunnan hallinnan, veren lipiditasojen ja verenpaineen optimointiin, mikä valitettavasti saavutetaan optimaalisesti vain pienellä osalla potilaita (1). Siten on suuri tarve tunnistaa uusia hoitoja, jotka voisivat parantaa tai estää DKD:n etenemistä.

Vaikka hyperglykemia on tärkein diabeteksen komplikaatioiden kehittymiseen vaikuttava tekijä, hypoksian rooli on viime aikoina tullut yhä selvemmäksi toisena keskeisenä tekijänä kaikissa diabeteksen komplikaatioissa (2). Useat vaikutukset voivat edistää hypoksian kehittymistä diabeteksessa, mukaan lukien mikro- ja makrovaskulaaristen sairauksien aiheuttama sekundaarinen verenkierto, paikallisen turvotuksen aiheuttama huono paikallinen hapen diffuusio tai lisääntyneen hapenkulutuksen seurauksena (3, 4, 5, 6).

HIF-1, heterodimeerinen transkriptiotekijä, on solujen adaptiivisen hypoksiaan kohdistuvan vasteen keskussäätelijä (7). HIF koostuu kahdesta alayksiköstä (alfa ja beeta), jotka molemmat ilmentyvät konstitutiivisesti nisäkässoluissa. Normoksiassa ubikvitiini-proteasomijärjestelmä hajottaa jatkuvasti HIF-1-alfaa, koska prolyylihydroksylaasien (PHD) entsyymien ryhmä katalysoi kahden keskeisen proliinitähteen hapesta riippuvaista hydroksylaatiota (7). Hypoksiassa tämä hajoamisreitti tukahdutetaan ja HIF-1alfa stabiloituu, siirtyy ytimeen, jossa se dimeroituu HIF-1betan kanssa ja indusoi yli 800 geenin ilmentymistä, jotka osallistuvat angiogeneesiin, glykolyyttisen energian aineenvaihduntaan, lisääntymiseen ja eloonjäämiseen, mikä mahdollistaa solujen sopeutua heikentyneeseen hapen saatavuuteen (8, 9). HIF-1 on keskeinen useiden angiogeenisten kasvutekijöiden (esim. VEGF, erytropoietiini (EPO), stromaalisista soluista peräisin oleva tekijä-1-alfa) ilmentymiselle (10).

Viime aikoina kertynyt näyttö viittaa vialliseen soluvasteeseen diabeteksen hypoksiaan. Tämän viallisen hypoksiavasteen on osoitettu esiintyvän kaikissa kudoksissa, joissa kehittyy komplikaatioita sekä diabeteksen eläinmalleissa että diabeetikoilla heikentyneen HIF-signaloinnin seurauksena, ja hyperglykemialla on suora suppressiivinen vaikutus HIF-toimintaan (11). . Diabeteksen eläinmalleilla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että HIF-toiminnan palauttaminen hyperglykemiassa voi estää useiden diabeteksen komplikaatioiden, mukaan lukien DKD:n, kehittymisen (7).

RD on PHD-estäjä, joka stabiloi HIF-1:tä estämällä PHD-riippuvaisen HIF-1-alfan hajoamisen, ja se on äskettäin hyväksytty munuaisanemian hoitoon. Koska hypoksialla on keskeinen patogeeninen rooli jopa DKD:n varhaisissa vaiheissa (12) ja HIF-signaloinnin aktivaatiolla on viime aikoina osoitettu olevan suojaavia vaikutuksia DKD:n eläinmalleissa (13), on erittäin mielenkiintoista tutkia myös sen potentiaalia. RD:n rooli DKD:n kohdennettuna terapiana ihmisillä.

Nyt ehdotetun hankkeen tavoitteena on tutkia RD:n mahdollisuuksia parantaa munuaisten hapetusta DKD- ja anemiapotilailla verrattuna DA:han, jolla ei ole edellä mainitut vaikutukset HIF:ään ja joka on vaihtoehtoinen hoito samalle sairaudelle. Tämän tutkimiseksi tutkijat aikovat käyttää BOLD-MRI:tä (veren happitasoa puolustava MRI), ei-invasiivista menetelmää kudosten hapetustason mittaamiseen, joka on verrattavissa suoraan invasiiviseen osittaisen hapen paineen mittaukseen (14).

Tutkimus suunnittelu

Tutkimussuunnitelma on satunnaistettu prospektiivinen, avoin tutkimus, jossa on rinnakkaisryhmiä 15 osallistujaa/ryhmä, joilla on ei-dialyysiriippuvainen DKD-vaihe 3–4, Hb <10g/dl (RD/DA-hoitoon suositeltu Hb-taso). Yksi ryhmä saa Roxadustatia (Evrenzo) kolme kertaa viikossa aloitusannoksena 70 mg (paino < 100,0 kg) tai 100 mg (paino ≥ 100,0 kg). Kontrolliryhmä saa darbepoietiini alfaa (Aranesp) s.c. 0,45 mg/kg kerran viikossa. Molempien käsien annostus säädetään niin, että Hb pysyy suositellulla tasolla 11-12 g/dl.

Munuaisten hapetus arvioidaan BOLD-MRI:llä ennen hoidon aloittamista ja jälleen 24 viikon hoidon jälkeen joko RD- tai DA-hoidolla. Ensisijainen päätetapahtuma on medullaarisen ja aivokuoren R2*:n muutos (käänteisesti verrannollinen kudoksen happipitoisuuteen) 24 viikon jälkeen. Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat albuminuria ja virtsan ROS-tasot (arvioitu elektroniparamagneettisella resonanssilla (EPR) CPH-spin-koettimilla).