El efecto de Roxadustat sobre la oxigenación renal en la nefropatía diabética (FOXTROT)

Objetivos

El objetivo general de este estudio es investigar los efectos de la administración sistémica de Evrenzo (Roxadustat [RD]) o Aranesp (darbepoetina alfa [DA]) sobre los niveles de oxigenación renal en pacientes con nefropatía diabética y anemia asociada.

La investigación aclarará si RD, un inhibidor de la prolil-hidroxilasa (PHD) y posterior activador del Factor 1 inducible por hipoxia (HIF), puede reducir la hipoxia renal, en comparación con DA, que carece de efectos sobre el HIF.

Fondo

Las complicaciones de la diabetes representan un gran problema de salud y una preocupación para el tratamiento moderno de la diabetes, con consecuencias dramáticas para las personas afectadas y la sociedad.

La enfermedad renal diabética (DKD) es la causa más común de enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) y representa una alta tasa de morbilidad y mortalidad en pacientes con diabetes. Hoy en día, el tratamiento para la ND se enfoca en optimizar el control metabólico, los niveles de lípidos en sangre y la presión arterial de los pacientes, lo que desafortunadamente se logra de manera óptima solo en una porción restringida de pacientes (1). Por lo tanto, existe una gran necesidad de identificar nuevas terapias que puedan mejorar o prevenir la progresión de la ND.

Si bien la hiperglucemia es el principal factor que contribuye al desarrollo de complicaciones diabéticas, recientemente se ha vuelto cada vez más evidente el papel de la hipoxia como otro factor central en todas las complicaciones diabéticas (2). Varios efectos pueden contribuir al desarrollo de la hipoxia en la diabetes, incluido un aporte sanguíneo deficiente secundario a una enfermedad micro y macrovascular, una mala difusión local de oxígeno secundaria a un edema local o como resultado de un mayor consumo de oxígeno (3, 4, 5, 2). 6).

HIF-1, un factor de transcripción heterodimérico, es un regulador central de la respuesta adaptativa celular a la hipoxia (7). HIF consta de dos subunidades (alfa y beta), ambas expresadas constitutivamente en células de mamífero. En normoxia, HIF-1alfa se degrada continuamente por el sistema ubiquitina-proteosoma debido a la hidroxilación dependiente de oxígeno de dos residuos clave de prolina catalizada por un grupo de enzimas conocidas como prolil-hidroxilasas (PHD) (7). Con la hipoxia, esta vía de degradación se suprime y HIF-1alfa se estabiliza, se transloca al núcleo donde se dimeriza con HIF-1beta e induce la expresión de más de 800 genes involucrados en la angiogénesis, el metabolismo energético glucolítico, la proliferación y la supervivencia que permite a las células para adaptarse a la disponibilidad reducida de oxígeno (8, 9). HIF-1 es fundamental para la expresión de varios factores de crecimiento angiogénicos (p. ej., VEGF, eritropoyetina (EPO), factor 1 alfa derivado de células del estroma) (10).

Últimamente, la evidencia acumulada apunta a una respuesta celular defectuosa a la hipoxia en la diabetes. Se ha demostrado que esta respuesta de hipoxia defectuosa está presente en todos los tejidos que desarrollan complicaciones tanto en modelos animales para la diabetes como en pacientes con diabetes como consecuencia de la señalización HIF alterada, y existe un efecto supresor directo de la hiperglucemia sobre la función HIF (11) . Los estudios en modelos animales de diabetes han demostrado que restaurar la función HIF en la hiperglucemia puede prevenir el desarrollo de múltiples complicaciones diabéticas, incluida la DKD (7).

RD es un inhibidor de PHD que estabiliza HIF-1 al prevenir la degradación de HIF-1 alfa dependiente de PHD, y recientemente se aprobó para el tratamiento de la anemia renal. Dado que la hipoxia juega un papel patogénico central incluso en las primeras etapas de la DKD (12), y recientemente se ha demostrado que la activación de la señalización de HIF tiene efectos protectores en modelos animales de DKD (13), es de gran interés investigar también el potencial papel de RD como una terapia dirigida para DKD en humanos.

El proyecto propuesto actualmente tiene como objetivo investigar el potencial de RD para mejorar la oxigenación renal en pacientes con DKD y anemia, en comparación con DA que carece de los efectos mencionados anteriormente sobre HIF y es un tratamiento alternativo para la misma condición. Para examinar esto, los investigadores planean usar BOLD-MRI (MRI del demandado del nivel de oxígeno en sangre), un método no invasivo disponible para medir los niveles de oxigenación de los tejidos que es comparable con la medición invasiva directa de la presión parcial de oxígeno (14).

Diseño de la investigación

El diseño de la investigación es un estudio abierto, prospectivo, aleatorizado, con grupos paralelos de 15 participantes/grupo con DKD CKD estadio 3-4 no dependiente de diálisis con Hb <10 g/dl (el nivel de Hb recomendado para el tratamiento de RD/DA). Un grupo recibirá Roxadustat (Evrenzo) tres veces por semana en una dosis inicial de 70 mg (para peso corporal <100,0 kg) o 100 mg (para peso corporal ≥100,0 kg). El grupo de control recibirá darbepoyetina alfa (Aranesp) s.c. 0,45 mg/kg una vez a la semana. Se ajustará la dosis de ambos brazos para mantener la Hb en los niveles recomendados entre 11-12g/dl.

La oxigenación renal se evaluará mediante BOLD-MRI antes del inicio de la terapia y una vez más después de 24 semanas de tratamiento con RD o DA. El punto final primario es el cambio en el R2* medular y cortical (inversamente proporcional al contenido de oxigenación tisular) después de 24 semanas. Los criterios de valoración secundarios serán la albuminuria y los niveles urinarios de ROS (evaluados mediante espectroscopia de resonancia paramagnética electrónica (EPR) con sondas de espín CPH).