Wpływ Roxadustatu na dotlenienie nerek w nefropatii cukrzycowej (FOXTROT)

Celuje

Ogólnym celem pracy jest zbadanie wpływu ogólnoustrojowego podawania Evrenzo (Roxadustat [RD]) lub Aranesp (darbepoetyna alfa [DA]) na poziom utlenowania nerek u pacjentów z nefropatią cukrzycową i współistniejącą niedokrwistością.

Badanie wyjaśni, czy RD, inhibitor hydroksylazy prolilowej (PHD), a następnie aktywator czynnika indukowanego hipoksją 1 (HIF), może zmniejszyć niedotlenienie nerek w porównaniu z DA, która nie ma wpływu na HIF.

Tło

Powikłania cukrzycy stanowią ogromny problem zdrowotny i budzący niepokój w nowoczesnej terapii cukrzycy, z dramatycznymi konsekwencjami dla chorych osób i społeczeństwa.

Cukrzycowa choroba nerek (DKD) jest najczęstszą przyczyną schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) i odpowiada za wysoki wskaźnik zachorowalności i śmiertelności u pacjentów z cukrzycą. Obecnie leczenie DKD koncentruje się na optymalizacji kontroli metabolicznej pacjentów, poziomu lipidów we krwi i ciśnienia krwi, co niestety jest optymalnie osiągane tylko u ograniczonej części pacjentów (1). Zatem istnieje wielka potrzeba zidentyfikowania nowych terapii, które mogłyby poprawić lub zapobiec postępowi DKD.

Podczas gdy hiperglikemia jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do rozwoju powikłań cukrzycy, rola niedotlenienia staje się ostatnio coraz bardziej widoczna jako kolejny główny czynnik we wszystkich powikłaniach cukrzycy (2). Do rozwoju niedotlenienia w cukrzycy może przyczynić się kilka skutków, w tym niedostateczne ukrwienie wtórne do chorób mikro- i makronaczyniowych, słaba lokalna dyfuzja tlenu wtórna do miejscowego obrzęku lub w wyniku zwiększonego zużycia tlenu (3, 4, 5, 6).

HIF-1, heterodimeryczny czynnik transkrypcyjny, jest centralnym regulatorem komórkowej odpowiedzi adaptacyjnej na niedotlenienie (7). HIF składa się z dwóch podjednostek (alfa i beta), obie ulegają konstytutywnej ekspresji w komórkach ssaków. W normoksji HIF-1alfa jest stale rozkładany przez układ ubikwityna-proteasom z powodu zależnej od tlenu hydroksylacji dwóch kluczowych reszt proliny, katalizowanej przez grupę enzymów znanych jako hydroksylazy prolilowe (PHD) (7). Po niedotlenieniu ten szlak degradacji zostaje zahamowany, a HIF-1 alfa zostaje ustabilizowany, przemieszcza się do jądra, gdzie ulega dimeryzacji z HIF-1 beta i indukuje ekspresję ponad 800 genów zaangażowanych w angiogenezę, metabolizm energii glikolitycznej, proliferację i przeżycie, co umożliwia komórkom przystosować się do ograniczonej dostępności tlenu (8, 9). HIF-1 ma kluczowe znaczenie dla ekspresji kilku angiogennych czynników wzrostu (np. VEGF, erytropoetyna (EPO), czynnik 1 alfa pochodzenia zrębowego) (10).

Ostatnio coraz więcej dowodów wskazuje na wadliwą odpowiedź komórkową na niedotlenienie w cukrzycy. Wykazano, że ta wadliwa odpowiedź na hipoksję jest obecna we wszystkich tkankach, w których rozwijają się powikłania zarówno w zwierzęcych modelach cukrzycy, jak i u pacjentów z cukrzycą w wyniku upośledzonej sygnalizacji HIF, i istnieje bezpośredni efekt supresyjny hiperglikemii na funkcję HIF (11) . Badania na zwierzęcych modelach cukrzycy wykazały, że przywrócenie funkcji HIF w hiperglikemii może zapobiegać rozwojowi wielu powikłań cukrzycy, w tym DKD (7).

RD jest inhibitorem PHD, który stabilizuje HIF-1 poprzez zapobieganie zależnej od PHD degradacji HIF-1alfa i został niedawno zatwierdzony do leczenia niedokrwistości nerkowej. Ponieważ niedotlenienie odgrywa główną rolę patogenetyczną nawet we wczesnych stadiach DKD (12), a ostatnio wykazano, że aktywacja sygnalizacji HIF ma działanie ochronne w modelach zwierzęcych DKD (13), bardzo interesujące jest również zbadanie potencjalnego rola RD jako celowanej terapii DKD u ludzi.

Obecnie proponowany projekt ma na celu zbadanie potencjału RD w zakresie poprawy utlenowania nerek u pacjentów z DKD i niedokrwistością w porównaniu z DA, która nie ma wyżej wymienionych skutków w HIF i jest alternatywnym sposobem leczenia tego samego schorzenia. Aby to zbadać, badacze planują użyć BOLD-MRI (ang. blood oxygen level-defendant MRI), nieinwazyjnej metody dostępnej do pomiaru poziomu natlenienia tkanek, która jest porównywalna z bezpośrednim inwazyjnym pomiarem ciśnienia parcjalnego tlenu (14).

Projekt badawczy

Projekt badania to randomizowane, prospektywne, otwarte badanie z równoległymi grupami po 15 uczestników/grupę z niewymagającą dializoterapii chorobą nerek w stadium 3-4 z Hb <10 g/dl (poziom Hb zalecany w leczeniu RD/DA). Jedna grupa otrzyma Roxadustat (Evrenzo) trzy razy w tygodniu w dawce początkowej 70 mg (przy masie ciała <100,0 kg) lub 100 mg (przy masie ciała ≥100,0 kg). Grupa kontrolna otrzyma darbepoetynę alfa (Aranesp) s.c. 0,45 mg/kg raz w tygodniu. Dawka dla obu ramion zostanie dostosowana tak, aby utrzymać Hb na zalecanym poziomie między 11-12 g/dl.

Utlenowanie nerek zostanie ocenione za pomocą BOLD-MRI przed rozpoczęciem terapii i ponownie po 24 tygodniach leczenia RD lub DA. Pierwszorzędowym punktem końcowym jest zmiana R2* rdzenia i kory (odwrotnie proporcjonalna do zawartości tlenu w tkankach) po 24 tygodniach. Drugorzędowymi punktami końcowymi będą albuminuria i poziomy reaktywnych form tlenu w moczu (oceniane za pomocą spektroskopii elektronowego rezonansu paramagnetycznego (EPR) z sondami spinowymi CPH).