Влияние роксадустата на почечную оксигенацию при диабетической нефропатии (FOXTROT)

Цели

Общая цель этого исследования — изучить влияние системного введения еврензо (роксадустат [RD]) или аранеспа (дарбэпоэтин альфа [DA]) на уровень почечной оксигенации у пациентов с диабетической нефропатией и ассоциированной анемией.

Исследование покажет, может ли RD, ингибитор пролилгидроксилазы (PHD) и последующий активатор Hypoxia-Inducible Factor 1 (HIF), уменьшить почечную гипоксию по сравнению с DA, который не влияет на HIF.

Фон

Осложнения диабета представляют собой огромную проблему для здоровья и вызывают озабоченность у современной терапии диабета с драматическими последствиями для пострадавших людей и общества.

Диабетическая болезнь почек (ДБП) является наиболее частой причиной терминальной стадии почечной недостаточности (ТХПН) и является причиной высокой заболеваемости и смертности у пациентов с диабетом. Сегодня лечение ДБП направлено на оптимизацию метаболического контроля пациентов, уровня липидов в крови и артериального давления, что, к сожалению, оптимально достигается лишь у ограниченной части пациентов (1). Таким образом, существует большая потребность в выявлении новых методов лечения, которые могли бы улучшить или предотвратить прогрессирование ДБП.

В то время как гипергликемия является основным фактором, способствующим развитию осложнений диабета, роль гипоксии в последнее время становится все более очевидной как еще один центральный фактор во всех осложнениях диабета (2). Несколько эффектов могут способствовать развитию гипоксии при диабете, в том числе недостаточное кровоснабжение вследствие микро- и макрососудистых заболеваний, плохая локальная диффузия кислорода вследствие местного отека или в результате повышенного потребления кислорода (3, 4, 5, 6).

HIF-1, гетеродимерный фактор транскрипции, является центральным регулятором клеточного адаптивного ответа на гипоксию (7). HIF состоит из двух субъединиц (альфа и бета), обе конститутивно экспрессируются в клетках млекопитающих. При нормоксии HIF-1альфа постоянно расщепляется убиквитин-протеасомной системой из-за зависимого от кислорода гидроксилирования двух ключевых остатков пролина, катализируемого группой ферментов, известных как пролилгидроксилазы (PHD) (7). При гипоксии этот путь деградации подавляется, а HIF-1альфа стабилизируется, перемещается в ядро, где димеризуется с HIF-1бета и индуцирует экспрессию более 800 генов, участвующих в ангиогенезе, гликолитическом энергетическом метаболизме, пролиферации и выживании, что позволяет клеткам адаптироваться к уменьшению доступности кислорода (8, 9). HIF-1 играет центральную роль в экспрессии нескольких ангиогенных факторов роста (например, VEGF, эритропоэтина (ЭПО), фактора-1альфа, полученного из стромальных клеток) (10).

В последнее время накапливаются данные, указывающие на дефектный клеточный ответ на гипоксию при диабете. Было показано, что эта дефектная реакция на гипоксию присутствует во всех тканях, у которых развиваются осложнения как на животных моделях диабета, так и у пациентов с диабетом в результате нарушения передачи сигналов HIF, и существует прямое подавляющее влияние гипергликемии на функцию HIF (11). . Исследования на животных моделях диабета показали, что восстановление функции HIF при гипергликемии может предотвратить развитие множественных осложнений диабета, включая ДБП (7).

RD представляет собой ингибитор PHD, который стабилизирует HIF-1, предотвращая зависимую от PHD деградацию HIF-1-альфа, и недавно был одобрен для лечения почечной анемии. Поскольку гипоксия играет центральную патогенетическую роль даже на ранних стадиях ДБП (12), а недавно было продемонстрировано, что активация передачи сигналов HIF оказывает защитное действие на животных моделях ДБП (13), большой интерес представляет также изучение потенциальных Роль РД в качестве таргетной терапии ДБП у человека.

Предлагаемый в настоящее время проект направлен на изучение потенциала RD для улучшения почечной оксигенации у пациентов с DKD и анемией по сравнению с DA, который не имеет вышеупомянутых эффектов на HIF и является альтернативным лечением для того же состояния. Чтобы изучить это, исследователи планируют использовать BOLD-MRI (МРТ с определением уровня кислорода в крови), неинвазивный метод, доступный для измерения уровней оксигенации тканей, который сравним с прямым инвазивным измерением парциального давления кислорода (14).

Дизайн исследования

Дизайн исследования представляет собой рандомизированное проспективное открытое исследование с параллельными группами по 15 участников в группе с недиализ-зависимой ДБП 3-4 стадии ХБП с уровнем гемоглобина <10 г/дл (уровень гемоглобина, рекомендованный для лечения РЗ/ДА). Одна группа будет получать Роксадустат (Evrenzo) три раза в неделю в начальной дозе 70 мг (для массы тела <100,0 кг) или 100 мг (для массы тела ≥100,0 кг). Контрольная группа будет получать дарбэпоэтин альфа (Аранесп) подкожно. 0,45 мг/кг 1 раз в неделю. Дозировка для обеих рук будет скорректирована, чтобы поддерживать Hb на рекомендуемом уровне в пределах 11-12 г/дл.

Оксигенация почек будет оцениваться с помощью BOLD-MRI до начала терапии и еще раз через 24 недели лечения либо RD, либо DA. Первичной конечной точкой является изменение медуллярного и коркового R2* (обратно пропорционально содержанию оксигенации тканей) через 24 недели. Вторичными конечными точками будут альбуминурия и уровни АФК в моче (оцениваемые с помощью спектроскопии электронного парамагнитного резонанса (ЭПР) со спиновыми зондами CPH).