Virkningen af ​​Roxadustat på renal iltning ved diabetes nefropati (FOXTROT)

Mål

Det generelle formål med denne undersøgelse er at undersøge virkningerne af systemisk administration af Evrenzo (Roxadustat [RD]) eller Aranesp (darbepoetin alpha [DA]) på niveauet af renal oxygenation hos patienter med diabetisk nefropati og associeret anæmi.

Undersøgelsen vil afklare, om RD, en prolyl-hydroxylase (PHD) hæmmer og efterfølgende Hypoxia-Inducible Factor 1 (HIF) aktivator, kan reducere renal hypoxi sammenlignet med DA, som mangler effekter på HIF.

Baggrund

Diabeteskomplikationer repræsenterer et enormt sundhedsproblem og bekymring for moderne diabetesbehandling med dramatiske konsekvenser for de berørte individer og samfundet.

Diabetisk nyresygdom (DKD) er den mest almindelige årsag til slutstadie nyresygdom (ESRD) og tegner sig for en høj sygelighed og dødelighed hos patienter med diabetes. I dag fokuserer behandlingen af ​​DKD på at optimere patienternes stofskiftekontrol, blodlipidniveauer og blodtryk, hvilket desværre opnås optimalt hos kun en begrænset del af patienterne (1). Der er således et stort behov for at identificere nye terapier, der kan forbedre eller forhindre progression af DKD.

Mens hyperglykæmi er den vigtigste faktor, der bidrager til udviklingen af ​​diabeteskomplikationer, er hypoxis rolle for nylig blevet mere og mere tydelig som en anden central faktor i alle diabeteskomplikationer (2). Adskillige effekter kan bidrage til udviklingen af ​​hypoxi ved diabetes, herunder mangelfuld blodforsyning sekundært til mikro- og makrovaskulær sygdom, dårlig lokal iltdiffusion sekundært til lokalt ødem eller som følge af øget iltforbrug (3, 4, 5, 6).

HIF-1, en heterodimer transkriptionsfaktor, er en central regulator af cellulært adaptivt respons på hypoxi (7). HIF består af to underenheder (alfa og beta), begge konstitutivt udtrykt i pattedyrsceller. I normoxia nedbrydes HIF-1alpha kontinuerligt af ubiquitin-proteasomsystemet på grund af den oxygenafhængige hydroxylering af to nøgleprolinrester katalyseret af en gruppe enzymer kendt som prolyl-hydroxylaser (PHD'er) (7). Ved hypoxi undertrykkes denne nedbrydningsvej, og HIF-1alpha stabiliseres, translokeres til kernen, hvor den dimeriserer med HIF-1beta og inducerer ekspressionen af ​​mere end 800 gener involveret i angiogenese, glykolytisk energimetabolisme, proliferation og overlevelse, der muliggør cellerne at tilpasse sig reduceret ilttilgængelighed (8, 9). HIF-1 er central for ekspression af adskillige angiogene vækstfaktorer (f.eks. VEGF, erythropoietin (EPO), stromalcelle-afledt faktor-1alpha) (10).

På det seneste peger akkumulerende beviser på en defekt cellulær reaktion på hypoxi i diabetes. Dette defekte hypoxi-respons har vist sig at være til stede i alt væv, der udvikler komplikationer i både dyremodeller for diabetes og hos patienter med diabetes som følge af nedsat HIF-signalering, og der er en direkte undertrykkende effekt af hyperglykæmi på HIF-funktionen (11). . Undersøgelser i dyremodeller for diabetes har vist, at genoprettelse af HIF-funktionen ved hyperglykæmi kan forhindre udviklingen af ​​flere diabeteskomplikationer, herunder DKD (7).

RD er en PHD-hæmmer, der stabiliserer HIF-1 ved at forhindre PHD-afhængig nedbrydning af HIF-1alpha, og er for nylig blevet godkendt til behandling af nyreanæmi. Da hypoxi spiller en central patogen rolle selv i de tidlige stadier af DKD (12), og aktivering af HIF-signalering for nylig har vist sig at have beskyttende effekter i dyremodeller af DKD (13), er det af stor interesse også at undersøge potentialet RDs rolle som en målrettet terapi for DKD hos mennesker.

Det nuværende foreslåede projekt har til formål at undersøge potentialet af RD til at forbedre renal oxygenation hos patienter med DKD og anæmi sammenlignet med DA, som mangler de ovennævnte effekter på HIF og er en alternativ behandling for samme tilstand. For at undersøge dette planlægger efterforskerne at bruge BOLD-MRI (blood oxygen level-defendant MRI), en ikke-invasiv metode, der er tilgængelig til måling af vævsiltningsniveauer, som kan sammenlignes med direkte invasiv måling af partial ilttryk (14).

Forskningsdesign

Forskningsdesignet er et randomiseret prospektivt, åbent studie med parallelle grupper på 15 deltagere/gruppe med ikke-dialyseafhængig DKD CKD stadium 3-4 med Hb <10g/dl (niveauet af Hb anbefalet til RD/DA-behandling). En gruppe vil modtage Roxadustat (Evrenzo) tre gange om ugen med en startdosis på 70 mg (for kropsvægt <100,0 kg) eller 100 mg (for kropsvægt ≥100,0 kg). Kontrolgruppen vil modtage darbepoietin alfa (Aranesp) s.c. 0,45 mg/kg en gang om ugen. Doseringen for begge arme vil blive justeret for at holde Hb på de anbefalede niveauer mellem 11-12g/dl.

Nyreiltningen vil blive evalueret ved hjælp af BOLD-MRI før start af terapi og igen efter 24 ugers behandling med enten RD eller DA. Primært endepunkt er ændringen i medullær og kortikal R2* (omvendt proportional med vævsiltningsindholdet) efter 24 uger. Sekundære endepunkter vil være albuminuri og urinniveauer af ROS (evalueret ved elektron paramagnetisk resonans (EPR) spektroskopi med CPH spinprober).