傍脊椎または浅胸部ブロックを使用してレボブピバカインで治療された乳癌患者の免疫反応

序章

人間の免疫システムは非常に適応性が高く、複雑です。 体内の免疫応答は、多くの場合、腫瘍や感染に対する防御と恒常性の維持です。 これには、特異的 (獲得) および非特異的 (自然) 免疫が含まれます。 免疫系は、サイトカインの複雑なネットワークによって形成されることが知られています。インターロイキン（ＩＬ）、インターフェロン（ＩＦＮ）、腫瘍壊死因子［Ｅｎｇ．腫瘍壊死因子 (TNF)] など。腫瘍細胞は、サイトカインに対して異なる反応を示します。 特定のサイトカインは免疫反応を刺激し、炎症誘発性と呼ばれますが、他のサイトカインは免疫系の反応を阻害し、抗炎症性と呼ばれます. 以前の研究では、Il-1、Il-6、TNFα、および IL-10 が癌の炎症性変化の一般的な指標です。 IL-6 は、抗腫瘍活性の複数のメカニズムを持つ強力な炎症誘発性サイトカインです。 TNFαは、他の炎症誘発性因子およびプロテアーゼの産生を刺激します。 IL-10 は、炎症性サイトカインの産生を阻害します。

手術と麻酔は、さまざまなプロセスを通じて免疫系の活動を迅速に変化させます。 痛み、恐怖、投薬、吸入麻酔薬、オピオイド、組織損傷、輸血、ストレスの増加、および感染症は、適応免疫応答を抑制または免疫応答を増強することにより、周術期の免疫システムを活性化します。

乳がんは、女性で最も一般的な悪性腫瘍であり、死亡率では肺がんに次いで 2 番目です。 乳がん手術は、腫瘍細胞の血管系およびリンパ系への放出を最小限に抑えることに特に重点を置いた、主要かつ最も効果的な治療法です。 腫瘍細胞の放出が臨床転移をもたらすかどうかは、主に、抗転移免疫活性と腫瘍が他の組織に転移する能力とのバランスに依存します。

局所麻酔は、神経または脊髄の近くに局所麻酔薬を適用することで、身体の特定の領域の感覚、痛み、および運動刺激を抑制する技術です。 したがって、局所麻酔薬を適用すると、ストレスに対する内分泌代謝反応が妨げられます。 多くの研究で、胸部手術における脊柱管 (脊椎および硬膜外) および神経軸周囲傍脊椎ブロック (PVB) 局所麻酔 [(プロポフォール / 傍脊椎ブロック麻酔 - 鎮痛)] の使用は、術後転帰を改善し、周術期の免疫抑制反応の発生を軽減することが示されています。外科的ストレス。

傍脊椎ブロックは、前方の壁側胸膜の間の両側の傍脊椎に位置する楔形の解剖学的空間に適用されます。椎骨、および椎間板の内側。そして上横肋靭帯を後方に。 胸筋および鋸筋平面神経ブロック 1 および 2 (PECS 1 および 2) は、胸筋シートの間に局所麻酔薬を投与する新しい局所麻酔法です。 最近の研究では、乳がん手術で PECS 2 を使用すると、傍脊椎ブロックと同じ周術期鎮痛効果があり、副作用が少ないことが示されています。 乳房手術で満足のいく鎮痛を達成するのはこれらの神経のブロックであることが証明されていますが、周術期の免疫反応への影響はまだ証明されておらず、外科的刺激に対する体の免疫反応と PECS 2 との比較も行われていません。 PVB。

参加者

前向き、無作為化、単一中心研究では、研究者は 100 人の参加者を 2 つのグループに分けて、またはグループごとに 50 人の参加者を対象に研究を行います。 グループ1では、プロポフォール/傍脊椎麻酔と鎮痛が使用されます。グループ2では、研究者はプロポフォール/ PECS 2麻酔と鎮痛を使用します。 治験責任医師には、等側腋窩リンパ節郭清を伴う象限切除術、麻酔術前状態 (米国麻酔学会 (ASA)) 1 および 2、18 歳から 65 歳の女性が含まれます。 排他的な基準は、患者の拒絶反応、ASA > 3、局所麻酔薬の禁忌、計画された局所麻酔および鎮痛の禁忌、コルチコステロイドを含む免疫抑制療法、急性感染症、慢性オピオイド使用歴、自己免疫疾患の存在、肥満 (ボディマス指数 BMI として定義) です。 29.9kg/m2以上）。

研究計画

研究は、臨床病院センター リエカ、麻酔科、蘇生および集中治療科、外科科、およびリエカ大学医学部の生理学、免疫学、病態生理学科で実施されます。 使用されるデバイスは、超音波 (8 Hz 超音波線形プローブ)、神経刺激針 [22G (Stimuplex D®、B. Braun Melsungen AG)]、神経刺激装置 (Stimuplex HNS 12、B. Braun、Melsungen AG、ドイツ)、バイスペクトル指数モニタリング装置 (BIS A-2000 BIS モニター、Aspect Medical Systems、ニュートン、マサチューセッツ州、米国)、perfusor (B. Braun's Perfusor®)、酵素結合免疫吸着アッセイ (ELISA)、フローサイトメトリー装置 (FACSCalibur、Becton Dickinson、カリフォルニア州サンノゼ)。

ランダム化スケジュールは、コンピューターを使用しないランダム化サービス (Urbaniak, GC, & Plous, S. (2013) Research Randomizer (Version 4.0)) によって実装されます。 2021 年 5 月 20 日、http://www から取得。 randomizer.org。 標準的な術前の準備と監督は、病棟と麻酔前後のユニットで行われます。 最初の血液サンプルは、上記のユニットに到着した手術の 1 時間前にすべての参加者に採取されます。 グループ１では、研究者は、Ｔｈ２、Ｔｈ３、およびＴｈ４の胸部（Ｔｈ）レベルで、０．３ｍｌ／ｋｇ ０．５％レボブピバカイン合計の用量で、レベルに分割されたＰＶＢを適用する。 グループ 2 では、研究者は大胸筋と小胸筋の間のスペースに 0.5% レボブピバカイン 10 ml、小胸筋と前鋸筋の間のスペースに 15 ml の PECS 2 ブロックを適用します。 両方のブロックは、文献に記載されているように、超音波誘導面内法と神経刺激で実行されます。 全身麻酔の導入のための両方のグループで、治験責任医師は 1% プロポフォール 2 ～ 2.5 mg/kg (10 mg/ml、Fresenius)、スフェンタニル (Sufentanil® Altamedics) 0.2 μg/kg、ロクロニウム [Zemuron®、Schering - Plow ] 0.8 mg/kg。 治験責任医師は、気道の維持に適切なサイズの喉頭マスク (I - ゲル化した声門上気道) を使用します。 すべての被験者は、酸素と空気の比率が 40:60% の混合物を使用して、容量 8 ml/kg、1 分あたり約 12 回の呼吸の頻度で、制御された機械的換気によって換気されます。 グループ1の麻酔と鎮静の維持は、1％プロポフォール（10 mg / ml、Fresenius）（25〜150 mcg / kg /分）およびロクロニウム[Zemuron®、Schering - Plow] 0.01 mg / kgの持続注入で行われます/分 perfusor 経由。 導入後、平均動脈圧、心拍数、酸素飽和度、および BIS 値が、手術中 5 分ごとに記録されます。 1% プロポフォール (10 mg/ml、フレゼニウス) の持続注入は、45 ～ 55 の範囲で BIS デバイスの目標値に従って調整されます。

手術の終わりに、調査官は参加者を麻酔から目覚めさせます。 術後、参加者は麻酔後ケア ユニット (PACU) 室で監視され、重要なパラメーター (ECG、非侵襲的血圧測定、および飽和) および視覚的鎮痛スケール (VAS) [0 (痛みなし) から 10 (想像できる最悪の痛み) に応じて、ラワルに通知されます。 VAS > 3 の痛みがある場合、参加者はジクロフェナク ナトリウム (Voltaren®、Pliva) 75 mg i.v. を受け取ります。 100mlの生理食塩水で15分間。 VAS ≥ 6 の痛みがある場合は、ジクロフェナク ナトリウム (Voltaren®、Pliva) 75 mg の組み合わせを静脈内投与します。 500mlの生理食塩水中の100mgのtramal（Tramal® Stada）が得られます。 3段階評価で吐き気と嘔吐がある場合（0 = 吐き気と嘔吐なし、1 = 吐き気と嘔吐なし、2 = 吐き気の有無にかかわらず嘔吐） ≥1 のスケールで 0.1 mg/kg の すべての重要なパラメータが満足のいくものであり、合併症がない場合、参加者は術後 2 時間後に部門に紹介されます。 そこでは、非侵襲的な血行動態モニタリング (圧力、心電図、心拍数、飽和度) がブロックの解決まで実行されます。 最初の 24 時間は、患者の回復を監視し、VAS を 3 時間ごとに評価します。 VAS値に基づいて、適切な鎮痛処置（非ステロイド性抗炎症薬またはオピオイド鎮痛薬）が行われます。

静脈血サンプルは、手術後 24 時間および 48 時間に採取されます。 すべてのサンプルは、分析まで -20 Cs で処理および保存される同じ日に検査室に配送されます。 製造元の指示に従って、炎症誘発性サイトカイン Il-1、Il-6、TNFα、および抗炎症性サイトカイン IL-10 の血清濃度は、ELISA テストを使用して分析されます。 T リンパ球 (ヘルパーおよび細胞傷害性)、B リンパ球、NK、および NKT 細胞の亜集団が分析され、フローサイトメトリーによってサンプルから決定されます。 血清中の Treg の血清亜集団 (FITC-CD4、APC-CD25、および PE-Foxp3 陽性) も、製造元の指示に従って決定されます。

統計

グループサイズは、検出力分析によって得られました。 Deegan CA、Murray D、Doran P などの論文によると、Fisher の正確確率検定を使用します。 原発性乳癌手術に対する麻酔技術とサイトカインおよびマトリックスメタロプロテイナーゼ応答。 レグ・アネス。 痛み止め 2010; 35: 490-5;少なくとも 25% のインターロイキン レベル増加の割合の予想差 (グループ 1 で 30%、グループ 2 で 5% の予想される増加) が想定されます。 検出力が 85%、有意水準 α = 0.05、およびグループ内の被験者数が等しい場合、グループあたり少なくとも 45 人の被験者を研究に含める必要があります。 MedCalcStatistical Software バージョン 19.0.3 (MedCalc Software、Ostend、ベルギー; https://www.medcalc.org; 2019) および G * Power for Windows バージョン 3.1.9.2。

IBM SPSS 統計、バージョン 21.0 (www.spss.com) データ分析に使用させていただきます。

データは表とグラフで表示されます。 データ分布の正規性の分析（コルモゴロフ・スミルノフ検定）を行い、得られた結果に応じて、適切なデータ表示方法とパラメトリックおよび/またはノンパラメトリック統計手法を適用します。 定量的データは、範囲、算術平均、および標準偏差、つまり、ノンパラメトリック分布の場合の中央値および四分位範囲を通じて提示されます。 カテゴリ データは、絶対度数と関連するシェアによって表示されます。

個々の測定値の違いは、繰り返し測定、すなわちフリードマン検定の分散を観察することによって分析されます。 個々の測定時間の違いは、独立した t 検定またはマンホイットニーの U 検定によって分析されます。 カテゴリ値の違いは、フィッシャーの正確確率検定によって分析されます。 適切な回帰モデルは、研究グループ間の違いに対する選択された臨床変数の影響を評価します。 0.05 未満の P 値はすべて有意と見なされます。