La respuesta inmune de los pacientes con cáncer de mama tratados con levobupivacaína mediante bloqueos torácicos paravertebrales o superficiales

Introducción

El sistema inmunológico humano es extremadamente adaptable y complejo. La respuesta inmune en el cuerpo es a menudo una defensa contra tumores o infecciones y el mantenimiento de la homeostasis. Incluye inmunidad específica (adquirida) e inespecífica (innata). Se sabe que el sistema inmunitario está formado por una red compleja de citocinas; interleucinas (IL), interferones (IFN), factor de necrosis tumoral [Ing. factor de necrosis tumoral (TNF)], etc. Las células tumorales responden de manera diferente a las citocinas. Ciertas citocinas estimulan las reacciones inmunitarias y se denominan proinflamatorias, mientras que otras inhiben la respuesta del sistema inmunitario y se denominan antiinflamatorias. En estudios previos, Il-1, Il-6, TNFα e IL-10 son indicadores comunes de cambios inflamatorios en el cáncer. La IL-6 es una potente citocina proinflamatoria con múltiples mecanismos de actividad antitumoral. TNFα estimula la producción de otros factores proinflamatorios y proteasas. IL-10 inhibe la producción de citocinas proinflamatorias.

La cirugía y la anestesia modifican la actividad del sistema inmunitario rápidamente ya través de varios procesos. El dolor, el miedo, los medicamentos, los anestésicos por inhalación, los opioides, las lesiones tisulares, las transfusiones de sangre, el aumento del estrés y las infecciones activan el sistema inmunitario durante el período perioperatorio al suprimir la respuesta inmunitaria adaptativa o potenciarla.

El cáncer de mama es la neoplasia maligna más común en las mujeres, sólo superada por el cáncer de pulmón en mortalidad. La cirugía del cáncer de mama es el tratamiento primario y más eficaz, con especial énfasis en la mínima liberación de células tumorales a los sistemas vascular y linfático. Que la liberación de células tumorales produzca metástasis clínicas depende principalmente del equilibrio entre la actividad inmunitaria antimetastásica y la capacidad del tumor para metastatizar en otros tejidos.

La anestesia regional es una técnica en la que la aplicación de un anestésico local cerca de un nervio o de la médula espinal inhibe la sensibilidad, el dolor y la estimulación motora de una región del cuerpo. Los anestésicos locales aplicados previenen así la respuesta endocrino-metabólica al estrés. Muchos estudios han demostrado que el uso de anestesia regional neuroaxial (espinal y epidural) y bloqueo paravertebral perineuroaxial (PVB) en cirugía mamaria [(propofol/anestesia de bloqueo paravertebral - analgesia)] mejora el resultado postoperatorio y reduce el desarrollo de la respuesta inmunosupresora perioperatoria asociada con estrés quirúrgico.

Se aplica un bloqueo paravertebral en el espacio anatómico en forma de cuña ubicado bilateralmente paravertebral, entre la pleura parietal anteriormente; vértebras y discos intervertebrales medialmente; y el ligamento de la costilla transversa superior posteriormente. Los bloqueos nerviosos 1 y 2 del pectoral y del plano serrato (PECS 1 y 2) son técnicas de anestesia regional más nuevas en las que se administra un anestésico local entre las láminas del músculo pectoral. Investigaciones recientes han demostrado que el uso de PECS 2 en la cirugía del cáncer de mama tiene el mismo efecto analgésico perioperatorio que un bloqueo paravertebral, con menos efectos secundarios. Aunque se ha demostrado que son los bloqueos de estos nervios los que consiguen una analgesia satisfactoria en la cirugía mamaria, aún no se ha demostrado su influencia en la respuesta inmunitaria perioperatoria, ni una comparación de la respuesta inmunitaria del organismo a la estimulación quirúrgica con PECS 2 y PVB.

Participantes

En el estudio prospectivo, aleatorizado y monocéntrico, los investigadores realizarán un estudio con 100 participantes, divididos en dos grupos, o 50 participantes por grupo. En el Grupo 1 se utilizará anestesia y analgesia propofol/paravertebral; en el Grupo 2 los investigadores utilizarán anestesia y analgesia con propofol/PECS 2. Los investigadores incluirán mujeres programadas para cuadrantectomía con linfadenectomía axilar equilátera, estado anestésico preoperatorio (Sociedad Estadounidense de Anestesiólogos (ASA)) 1 y 2, de 18 a 65 años de edad. Los criterios exclusivos son rechazo del paciente, ASA> 3, contraindicación para anestésicos locales, contraindicaciones para anestesia regional planificada y analgesia, terapia inmunosupresora que incluye corticosteroides, infección aguda, antecedentes de uso crónico de opioides, presencia de enfermedad autoinmune, obesidad (definida como índice de masa corporal IMC superior a 29,9 kg/m2).

Plan de investigación

La investigación se llevará a cabo en el Centro Hospitalario Clínico Rijeka, el Departamento de Anestesiología, Reanimación y Medicina Intensiva, el Departamento de Cirugía y el Departamento de Fisiología, Inmunología y Fisiopatología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Rijeka. Los dispositivos que se utilizarán son ultrasonido (sonda lineal ultrasónica de 8 Hz), aguja neuroestimuladora [22G (Stimuplex D®, B. Braun Melsungen AG)], neuroestimulador (Stimuplex HNS 12, B. Braun, Melsungen AG, Alemania), un dispositivo de monitoreo de índice biespectral (monitor BIS A-2000 BIS, Aspect Medical Systems, Newton, MA, EE. UU.), perfusor (B. Braun's Perfusor®), ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA), dispositivo de citometría de flujo (FACSCalibur, Becton Dickinson, San José, CA, EE. UU.).

El cronograma de aleatorización será implementado por un servicio de aleatorización sin computadora (Urbaniak, GC, & Plous, S. (2013) Research Randomizer (Version 4.0)). Recuperado el 20 de mayo de 2021, de http: // www. randomizer.org. La preparación y supervisión preoperatoria estándar se realizará en la sala y en las unidades de pre y postanestesia. A todos los participantes se les tomará la primera muestra de sangre 1 hora antes de la cirugía a su llegada a la citada unidad. En el Grupo 1, los investigadores aplicarán PVB a nivel torácico (Th) de Th2, Th3 y Th4 a una dosis de 0,3 ml/kg de levobupivacaína al 0,5 % total, dividida en niveles. En el Grupo 2, los investigadores aplicarán el bloqueo PECS 2 con 10 ml de levobupivacaína al 0,5 % en el espacio entre los músculos pectorales mayor y menor, y 15 ml en el espacio entre el músculo pectoral menor y el músculo serrato anterior. Ambos bloqueos se realizarán con técnica in-plane guiada por ecografía y neuroestimulación, tal y como se describe en la literatura. En ambos grupos para la inducción de la anestesia general, los investigadores utilizarán propofol 2 al 1% - 2,5 mg/kg (10 mg/ml, Fresenius), sufentanil (Sufentanil® Altamedics) 0,2 μg/kg, rocuronio [Zemuron®, Schering - Plough ] 0,8 mg/kg. Los investigadores utilizarán una máscara laríngea (I - vía aérea supraglótica de gel) de tamaños apropiados para el mantenimiento de la vía aérea. Todos los sujetos serán ventilados mediante ventilación mecánica controlada con un volumen de 8 ml/kg, una frecuencia de unas 12 respiraciones por min con una mezcla de oxígeno y aire en una proporción de 40:60%. El mantenimiento de la anestesia y sedación en el grupo 1 se realizará con infusión continua de propofol al 1% (10 mg/ml, Fresenius) (25 - 150 mcg/kg/min) y rocuronio [Zemuron®, Schering - Plough] 0,01 mg/kg /min vía perfusor. Después de la inducción, se registrarán los valores de presión arterial media, frecuencia cardíaca, saturación de oxígeno y BIS cada cinco minutos durante la operación. La infusión continua de propofol al 1% (10 mg/ml, Fresenius) se ajustará de acuerdo con los valores objetivo de los dispositivos BIS en el rango de 45 a 55.

Al final de la operación, los investigadores despertarán a los participantes de la anestesia. Después de la operación, los participantes serán monitoreados en una sala de la unidad de cuidados postanestésicos (UCPA) donde se evaluarán los parámetros vitales (ECG, medición de la presión arterial no invasiva y saturación) y la escala analgésica visual (VAS) [de 0 (sin dolor) a 10 ( peor dolor imaginable) según Rawal será notificado. Si hay dolor con EVA> 3, los participantes recibirán diclofenaco sódico (Voltaren®, Pliva) 75 mg i.v. en 100 ml de solución salina durante 15 min. Si hay dolor con EVA ≥ 6, una combinación de diclofenaco sódico (Voltaren®, Pliva) 75 mg i.v. y tramal (Tramal® Stada) 100 mg en 500 ml de solución salina. En caso de náuseas y vómitos evaluados en una escala de tres puntos (0 = sin náuseas y vómitos; 1 = náuseas, sin vómitos; 2 = vómitos con o sin náuseas) se administrará tietilperazina (Torecan®, Krka) en una dosis de 0,1 mg/kg en una escala ≥1. Si todos los parámetros vitales son satisfactorios y no hay complicaciones, los participantes serán derivados al departamento después de dos horas del postoperatorio. Allí se realizará monitoreo hemodinámico no invasivo (presión, ECG, frecuencia cardíaca, saturación) hasta la resolución del bloqueo. Durante las primeras 24 horas se controlará la recuperación de los pacientes y se evaluará la EVA cada 3 horas. Se realizarán las medidas analgésicas adecuadas (antiinflamatorios no esteroideos o analgésicos opioides) en función de los valores de EVA.

Las muestras de sangre venosa se recolectarán 24 y 48 horas después de la cirugía. Todas las muestras serán entregadas al laboratorio el mismo día donde serán procesadas y almacenadas a -20 Cs hasta su análisis. De acuerdo con las instrucciones del fabricante, las concentraciones séricas de citoquinas proinflamatorias Il-1, Il-6, TNFα y citoquinas antiinflamatorias IL-10 se analizarán mediante una prueba ELISA. Las subpoblaciones de linfocitos T (auxiliares y citotóxicos), linfocitos B, NK y células NKT se analizarán y determinarán a partir de las muestras mediante citometría de flujo. Las subpoblaciones séricas de Treg (FITC-CD4, APC-CD25 y PE-Foxp3 positivas) también se determinarán de acuerdo con las instrucciones del fabricante.

Estadísticas

El tamaño del grupo se obtuvo por análisis de potencia. Utilizando la prueba exacta de Fisher, según el artículo de Deegan CA, Murray D, Doran P, et al. Técnica anestésica y respuesta de citocinas y metaloproteinasas de matriz a la cirugía primaria de cáncer de mama. Reg Anesth. Medicina del dolor. 2010; 35: 490-5; se asume la diferencia esperada en la proporción de aumento del nivel de interleucina de al menos un 25 % (aumento esperado en el grupo 1 del 30 % y el grupo 2 del 5 %). Para una potencia de prueba del 85 %, un nivel de significancia de α = 0,05 e igual número de sujetos en grupos, se deben incluir en el estudio al menos 45 sujetos por grupo. El análisis de potencia se realizó con MedCalcStatistical Software versión 19.0.3 (MedCalc Software, Ostende, Bélgica; https://www.medcalc.org; 2019) y G* Power para Windows versión 3.1.9.2.

IBM SPSS Statistics, versión 21.0 (www.spss.com) se utilizará en el análisis de datos.

Los datos se presentarán en tablas y gráficos. Se realizará un análisis de la normalidad de la distribución de datos (test de Kolmogorov-Smirnov) y de acuerdo a los resultados obtenidos se aplicarán los métodos de visualización de datos adecuados y métodos estadísticos paramétricos y/o no paramétricos. Los datos cuantitativos se presentarán a través de rangos, medias aritméticas y desviaciones estándar, es decir, mediana y rangos intercuartílicos en casos de distribución no paramétrica. Los datos de la categoría se presentarán a través de frecuencias absolutas y acciones asociadas.

Las diferencias entre las mediciones individuales se analizarán observando la varianza de las mediciones repetidas, es decir, la prueba de Friedman. Las diferencias en los tiempos de medición individuales se analizarán mediante la prueba t independiente o la prueba U de Mann-Whitney. Las diferencias en los valores categóricos se analizarán mediante la prueba exacta de Fisher. Un modelo de regresión apropiado evaluará el efecto de las variables clínicas seleccionadas sobre las diferencias entre los grupos de estudio. Todos los valores de P inferiores a 0,05 se considerarán significativos.