Levobupivakaiinilla hoidettujen rintasyöpäpotilaiden immuunivaste käyttämällä paravertebraalisia tai pinnallisia rintakipuja

Johdanto

Ihmisen immuunijärjestelmä on erittäin mukautuva ja monimutkainen. Kehon immuunivaste on usein puolustus kasvaimia tai infektioita vastaan ​​ja homeostaasin ylläpitäminen. Se sisältää spesifisen (hankitun) ja epäspesifisen (synnynnäisen) immuniteetin. Immuunijärjestelmän tiedetään muovautuvan monimutkaisen sytokiiniverkoston avulla; interleukiinit (IL), interferonit (IFN), tuumorinekroositekijä [Eng. Tuumorinekroositekijä (TNF)] jne. Kasvainsolut reagoivat eri tavalla sytokiineihin. Tietyt sytokiinit stimuloivat immuunireaktioita ja niitä kutsutaan tulehdusta edistäviksi, kun taas toiset estävät immuunijärjestelmän vastetta ja niitä kutsutaan anti-inflammatoriksi. Aiemmissa tutkimuksissa Il-1, Il-6, TNFa ja IL-10 ovat yleisiä syövän tulehdusmuutosten indikaattoreita. IL-6 on voimakas proinflammatorinen sytokiini, jolla on useita kasvaimenvastaisen aktiivisuuden mekanismeja. TNFa stimuloi muiden proinflammatoristen tekijöiden ja proteaasien tuotantoa. IL-10 estää tulehdusta edistävien sytokiinien tuotantoa.

Leikkaus ja anestesia muuttavat immuunijärjestelmän toimintaa nopeasti ja erilaisten prosessien kautta. Kipu, pelko, lääkkeet, inhalaatioanesteetit, opioidit, kudosvauriot, verensiirrot, lisääntynyt stressi ja infektiot aktivoivat immuunijärjestelmää perioperatiivisen ajanjakson aikana estämällä adaptiivista immuunivastetta tai tehostamalla immuunivastetta.

Rintasyöpä on naisten yleisin pahanlaatuinen syöpä, kuolleisuudessa toiseksi keuhkosyövän jälkeen. Rintasyövän leikkaus on ensisijainen ja tehokkain hoitomuoto, jossa korostetaan erityisesti kasvainsolujen vähäistä vapautumista verisuoni- ja imusolmukkeisiin. Se, johtaako kasvainsolujen vapautuminen kliinisiin etäpesäkkeisiin, riippuu ensisijaisesti antimetastaattisen immuuniaktiivisuuden ja kasvaimen kyvystä muodostaa etäpesäkkeitä muihin kudoksiin välillä.

Aluepuudutus on tekniikka, jossa paikallispuudutuksen levittäminen hermon tai selkäytimen lähelle estää tuntemuksia, kipua ja motorista stimulaatiota yhdellä kehon alueella. Levitetyt paikallispuudutteet estävät siten endokriinis-metabolisen vasteen stressiin. Monet tutkimukset ovat osoittaneet, että neuraksiaalisen (spinaali- ja epiduraalisen) ja perineuroaksiaalisen paravertebraalisen anestesian (PVB) käyttö rintakirurgiassa [(propofoli / paravertebraalinen anestesia - analgesia)] parantaa leikkauksen jälkeistä tulosta ja vähentää perioperatiivisen immunosuppressiivisen vasteen kehittymistä. kirurginen stressi.

Kiilanmuotoiseen anatomiseen tilaan, joka sijaitsee kahdenvälisesti paravertebraalisesti, parietaalisen keuhkopussin välissä, asetetaan paravertebraalinen salpa; nikamat ja nikamien väliset levyt mediaalisesti; ja ylempi poikittainen kylkiluun nivelside takapuolelta. Pectoralis ja serratus tasohermolohkot 1 ja 2 (PECS 1 ja 2) ovat uudempia aluepuudutustekniikoita, joissa paikallispuudutetta annetaan rintalihasten väliin. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että PECS 2:n käytöllä rintasyöpäkirurgiassa on sama perioperatiivinen analgeettinen vaikutus kuin paravertebraalisella salpauksella, mutta sivuvaikutuksia on vähemmän. Vaikka on todistettu, että juuri näiden hermojen lohkoilla saavutetaan tyydyttävä analgesia rintaleikkauksessa, niiden vaikutusta perioperatiiviseen immuunivasteeseen ei ole vielä todistettu, eikä myöskään kehon immuunivasteen vertailua kirurgiseen stimulaatioon PECS 2:n ja PVB.

Osallistujat

Prospektiivisessa, satunnaistetussa, yksikeskisessä tutkimuksessa tutkijat suorittavat tutkimuksen 100 osallistujalle, jotka on jaettu kahteen ryhmään, tai 50 osallistujaa ryhmää kohden. Ryhmässä 1 käytetään propofolia/paravertebraalista anestesiaa ja analgesiaa; Ryhmässä 2 tutkijat käyttävät propofoli/PECS 2 anestesiaa ja analgesiaa. Tutkijoiden joukossa on naisia, joille on suunniteltu kvadrantektomia, joilla on tasasivuinen kainalolymfadenektomia, anestesia ennen leikkausta (American Society of Anesthesiologists (ASA)) 1 ja 2, iältään 18–65 vuotta. Eksklusiivisia kriteerejä ovat potilaan hylkääminen, ASA> 3, paikallispuudutuksen vasta-aihe, suunnitellun aluepuudutuksen ja analgesian vasta-aiheet, immunosuppressiohoito mukaan lukien kortikosteroidit, akuutti infektio, krooninen opioidien käyttö, autoimmuunisairaus, liikalihavuus (määritelty painoindeksinä BMI suurempi kuin 29,9 kg/m2).

Tutkimussuunnitelma

Tutkimus tehdään Rijekan kliinisen sairaalakeskuksen anestesiologian, elvytys- ja teholääketieteen osastolla, kirurgian osastolla sekä Rijekan yliopiston lääketieteellisen tiedekunnan fysiologian, immunologian ja patofysiologian osastolla. Käytettävät laitteet ovat ultraääni (8 Hz:n lineaarinen ultraäänianturi), neurostimulaattorineula [22G (Stimuplex D®, B. Braun Melsungen AG)], neurostimulaattori (Stimuplex HNS 12, B. Braun, Melsungen AG, Saksa), bispektrisen indeksin valvontalaite (BIS A-2000 BIS-monitori, Aspect Medical Systems, Newton, MA, USA), perfusori (B. Braun's Perfusor®), entsyymikytkentäinen immunosorbenttimääritys (ELISA), virtaussytometrialaite (FACSCalibur, Becton Dickinson, San Jose, CA, USA).

Satunnaistamisaikataulu toteutetaan tietokoneettomana satunnaistamispalvelun avulla (Urbaniak, GC, & Plous, S. (2013) Research Randomizer (versio 4.0)). Haettu 20. toukokuuta 2021 osoitteesta http://www. randomizer.org. Normaali preoperatiivinen valmistelu ja valvonta suoritetaan osastolla sekä pre- ja postanestesian yksiköissä. Ensimmäinen verinäyte otetaan kaikilta osallistujilta 1 tunti ennen leikkausta saavuttuaan yllä olevaan yksikköön. Ryhmässä 1 tutkijat käyttävät PVB:tä rintakehän (Th) Th2-, Th3- ja Th4-tasolla annoksella 0,3 ml/kg 0,5 % levobupivakaiinin kokonaismäärästä, jaettuna tasoihin. Ryhmässä 2 tutkijat antavat PECS 2 -salpauksen, jossa on 10 ml 0,5 % levobupivakaiinia suurten ja pienten rintalihasten väliseen tilaan ja 15 ml pienen rintalihaksen ja serratus anterior -lihaksen väliseen tilaan. Molemmat lohkot suoritetaan ultraääniohjatulla in-plane-tekniikalla ja neurostimulaatiolla, kuten kirjallisuudessa on kuvattu. Molemmissa ryhmissä yleisanestesian induktioon tutkijat käyttävät 1 % propofolia 2 - 2,5 mg/kg (10 mg/ml, Fresenius), sufentaniilia (Sufentanil® Altamedics) 0,2 μg/kg, rokuroniumia [Zemuron®, Schering - Plough ] 0,8 mg/kg. Tutkijat käyttävät sopivan kokoista kurkunpään maskia (I - gel supraglottic airway) hengitysteiden ylläpitoon. Kaikki koehenkilöt ventiloidaan kontrolloidulla mekaanisella ventilaatiolla tilavuudella 8 ml/kg, taajuudella noin 12 hengitystä minuutissa hapen ja ilman seoksella suhteessa 40:60 %. Anestesian ja sedaation ylläpito ryhmässä 1 suoritetaan jatkuvalla infuusiolla 1 % propofolia (10 mg/ml, Fresenius) (25 - 150 mcg/kg/min) ja rokuroniumia [Zemuron®, Schering - Plough] 0,01 mg/kg /min perfuusorin kautta. Induktion jälkeen keskimääräinen valtimopaine, syke, happisaturaatio ja BIS-arvot tallennetaan viiden minuutin välein leikkauksen ajan. Jatkuva 1 % propofoliinfuusio (10 mg/ml, Fresenius) säädetään BIS-laitteiden tavoitearvojen mukaan välillä 45-55.

Leikkauksen päätteeksi tutkijat herättävät osallistujat anestesiasta. Leikkauksen jälkeen osallistujia seurataan anestesian jälkeisen hoitoyksikön (PACU) huoneessa, jossa elintärkeät parametrit (EKG, ei-invasiivinen verenpaineen mittaus ja saturaatio) ja visuaalinen analgeettinen asteikko (VAS) [0 (ei kipua) - 10 ( pahin kuviteltavissa oleva kipu) Rawalin mukaan ilmoitetaan. Jos kipua, jonka VAS > 3 esiintyy, osallistujat saavat diklofenaakkinatriumia (Voltaren®, Pliva) 75 mg i.v. 100 ml:ssa suolaliuosta 15 minuuttia. Jos kipu on VAS ≥ 6, yhdistelmä diklofenaakkinatriumia (Voltaren®, Pliva) 75 mg i.v. ja tramal (Tramal® Stada) 100 mg 500 ml:ssa suolaliuosta. Jos pahoinvointia ja oksentelua on arvioitu kolmipisteasteikolla (0 = ei pahoinvointia ja oksentelua; 1 = pahoinvointia, ei oksentelua; 2 = oksentelua pahoinvoinnin kanssa tai ilman), tietyyliperatsiinia (Torecan®, Krka) annetaan annoksena 0,1 mg/kg asteikolla ≥1. Jos kaikki elintärkeät parametrit ovat tyydyttäviä eikä komplikaatioita esiinny, osallistujat ohjataan osastolle kahden tunnin kuluttua leikkauksesta. Siellä suoritetaan noninvasiivista hemodynaamista seurantaa (paine, EKG, syke, saturaatio) lohkon ratkaisemiseen asti. Ensimmäisen 24 tunnin aikana potilaiden toipumista seurataan ja VAS arvioidaan 3 tunnin välein. Asianmukaiset kipulääketoimenpiteet (ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet tai opioidikipulääkkeet) suoritetaan VAS-arvojen perusteella.

Laskimoverinäytteet otetaan 24 ja 48 tuntia leikkauksen jälkeen. Kaikki näytteet toimitetaan laboratorioon samana päivänä, jossa ne käsitellään ja säilytetään -20 Cs:ssa analyysiin asti. Valmistajan ohjeiden mukaan proinflammatoristen sytokiinien Il-1, Il-6, TNFa ja tulehdusta ehkäisevän sytokiinin IL-10 pitoisuudet seerumissa analysoidaan ELISA-testillä. T-lymfosyyttien (auttaja- ja sytotoksisten), B-lymfosyyttien, NK- ja NKT-solujen alapopulaatiot analysoidaan ja määritetään näytteistä virtaussytometrialla. Tregin seerumialapopulaatiot (FITC-CD4, APC-CD25 ja PE-Foxp3-positiiviset) seerumissa määritetään myös valmistajan ohjeiden mukaisesti.

Tilastot

Ryhmän koko saatiin tehoanalyysillä. Käyttämällä Fisherin tarkkaa testiä Deegan CA:n, Murray D:n, Doran P:n et al. Anestesiatekniikka ja sytokiini- ja matriksimetalloproteinaasivaste primaarisessa rintasyövän leikkauksessa. Reg Anesth. Pain Med. 2010; 35: 490-5; oletetaan, että odotettu ero interleukiinitason nousun osuudessa on vähintään 25 % (odotettu kasvu ryhmässä 1 30 % ja ryhmässä 2 5 %). Jos testiteho on 85 %, merkitsevyystaso α = 0,05 ja sama määrä koehenkilöitä ryhmissä, vähintään 45 koehenkilöä ryhmää kohden tulisi ottaa mukaan tutkimukseen. Tehoanalyysi suoritettiin käyttämällä MedCalcStatistical Softwaren versiota 19.0.3 (MedCalc Software, Oostende, Belgia; https://www.medcalc.org; 2019) ja G * Power for Windows -versio 3.1.9.2.

IBM SPSS Statistics, versio 21.0 (www.spss.com) käytetään tietojen analysoinnissa.

Tiedot esitetään taulukoina ja kaavioina. Aineiston jakauman normaalisuudesta tehdään analyysi (Kolmogorov-Smirnov-testi) ja saatujen tulosten mukaan sovelletaan asianmukaisia ​​tietojen näyttömenetelmiä sekä parametrisia ja/tai ei-parametrisia tilastollisia menetelmiä. Kvantitatiiviset tiedot esitetään vaihteluvälien, aritmeettisten keskiarvojen ja standardipoikkeamien avulla eli mediaanien ja kvartiilivälien avulla, jos kyseessä on ei-parametrinen jakauma. Luokkien tiedot esitetään absoluuttisten taajuuksien ja niihin liittyvien osuuksien kautta.

Yksittäisten mittausten välisiä eroja analysoidaan tarkkailemalla toistuvien mittausten varianssia eli Friedman-testiä. Erot yksittäisissä mittausajoissa analysoidaan riippumattomalla t-testillä tai Mann-Whitney U -testillä. Kategoristen arvojen erot analysoidaan Fisherin tarkalla testillä. Asianmukaisella regressiomallilla arvioidaan valittujen kliinisten muuttujien vaikutusta tutkimusryhmien välisiin eroihin. Kaikkia P-arvoja, jotka ovat alle 0,05, pidetään merkittävinä.