La réponse immunitaire des patientes atteintes d'un cancer du sein traitées par la lévobupivacaïne à l'aide de blocs thoraciques paravertébraux ou superficiels

Introduction

Le système immunitaire humain est extrêmement adaptable et complexe. La réponse immunitaire dans le corps est souvent une défense contre les tumeurs ou les infections et le maintien de l'homéostasie. Il comprend l'immunité spécifique (acquise) et non spécifique (innée). Le système immunitaire est connu pour être façonné par un réseau complexe de cytokines ; interleukines (IL), interférons (IFN), facteur de nécrose tumorale [Eng. Facteur de nécrose tumorale (TNF)] etc. Les cellules tumorales répondent différemment aux cytokines. Certaines cytokines stimulent les réactions immunitaires et sont dites pro-inflammatoires, tandis que d'autres inhibent la réponse du système immunitaire et sont dites anti-inflammatoires. Dans des études antérieures, l'IL-1, l'IL-6, le TNFα et l'IL-10 sont des indicateurs courants de changements inflammatoires dans le cancer. L'IL-6 est une puissante cytokine pro-inflammatoire avec de multiples mécanismes d'activité antitumorale. Le TNFα stimule la production d'autres facteurs pro-inflammatoires et de protéases. L'IL-10 inhibe la production de cytokines pro-inflammatoires.

La chirurgie et l'anesthésie modifient l'activité du système immunitaire rapidement et par divers processus. La douleur, la peur, les médicaments, les anesthésiques par inhalation, les opioïdes, les lésions tissulaires, les transfusions sanguines, l'augmentation du stress et l'infection activent le système immunitaire pendant la période périopératoire en supprimant la réponse immunitaire adaptative ou en renforçant la réponse immunitaire.

Le cancer du sein est la tumeur maligne la plus courante chez les femmes, juste derrière le cancer du poumon en termes de mortalité. La chirurgie du cancer du sein est le traitement principal et le plus efficace, avec un accent particulier sur la libération minimale de cellules tumorales dans les systèmes vasculaire et lymphatique. La question de savoir si la libération de cellules tumorales entraînera des métastases cliniques dépend principalement de l'équilibre entre l'activité immunitaire antimétastatique et la capacité de la tumeur à métastaser dans d'autres tissus.

L'anesthésie régionale est une technique dans laquelle l'application d'un anesthésique local près d'un nerf ou de la moelle épinière inhibe la sensation, la douleur et la stimulation motrice d'une région du corps. Les anesthésiques locaux appliqués empêchent ainsi la réponse endocrino-métabolique au stress. De nombreuses études ont montré que l'utilisation de l'anesthésie régionale neuraxiale (rachidienne et péridurale) et périneuroaxiale par bloc paravertébral (PVB) en chirurgie mammaire [(propofol / anesthésie par bloc paravertébral - analgésie)] améliore les résultats postopératoires et réduit le développement de la réponse immunosuppressive périopératoire associée à stress chirurgical.

Un bloc paravertébral est appliqué sur l'espace anatomique cunéiforme situé bilatéralement paravertébral, entre la plèvre pariétale en avant ; vertèbres et disques intervertébraux médialement ; et le ligament costal transversal supérieur en arrière. Les blocs nerveux 1 et 2 du plan pectoral et dentelé (PECS 1 et 2) sont des techniques d'anesthésie régionale plus récentes dans lesquelles un anesthésique local est administré entre les feuilles des muscles pectoraux. Des recherches récentes ont montré que l'utilisation du PECS 2 dans la chirurgie du cancer du sein a le même effet analgésique périopératoire qu'un bloc paravertébral, avec moins d'effets secondaires. Bien qu'il ait été prouvé que ce sont les blocs de ces nerfs qui permettent d'obtenir une analgésie satisfaisante en chirurgie mammaire, leur influence sur la réponse immunitaire périopératoire n'a pas encore été prouvée, pas plus qu'une comparaison de la réponse immunitaire de l'organisme à la stimulation chirurgicale avec PECS 2 et PVB.

Intervenants

Dans l'étude prospective, randomisée et monocentrique, les investigateurs réaliseront une étude sur 100 participants, répartis en deux groupes, soit 50 participants par groupe. Dans le groupe 1, le propofol/l'anesthésie et l'analgésie paravertébrales seront utilisés ; dans le groupe 2, les investigateurs utiliseront l'anesthésie et l'analgésie propofol / PECS 2. Les enquêteurs comprendront des femmes devant subir une quadrantectomie avec lymphadénectomie axillaire équilatérale, statut préopératoire sous anesthésie (American Society of Anesthesiologists (ASA)) 1 et 2, âgées de 18 à 65 ans. Les critères exclusifs sont le rejet du patient, ASA> 3, la contre-indication à l'anesthésie locale, les contre-indications à l'anesthésie et à l'analgésie régionales planifiées, le traitement immunosuppresseur, y compris les corticostéroïdes, l'infection aiguë, les antécédents d'utilisation chronique d'opioïdes, la présence d'une maladie auto-immune, l'obésité (définie comme l'indice de masse corporelle IMC supérieure à 29,9 kg/m2).

Plan de recherche

La recherche sera menée au Centre hospitalier clinique de Rijeka, au Département d'anesthésiologie, de réanimation et de médecine intensive, au Département de chirurgie et au Département de physiologie, immunologie et physiopathologie de la Faculté de médecine de l'Université de Rijeka. Les appareils qui seront utilisés sont des ultrasons (sonde linéaire ultrasonique 8 Hz), une aiguille neurostimulatrice [22G (Stimuplex D®, B. Braun Melsungen AG)], un neurostimulateur (Stimuplex HNS 12, B. Braun, Melsungen AG, Allemagne), un dispositif de surveillance d'indice bispectral (moniteur BIS A-2000 BIS, Aspect Medical Systems, Newton, MA, USA), perfuseur (B. Braun's Perfusor®), dosage immuno-enzymatique (ELISA), dispositif de cytométrie en flux (FACSCalibur, Becton Dickinson, San Jose, CA, USA).

Le calendrier de randomisation sera mis en œuvre par un service de randomisation sans ordinateur (Urbaniak, GC, & Plous, S. (2013) Research Randomizer (Version 4.0)). Extrait le 20 mai 2021 de http://www. randomizer.org. Une préparation et une supervision préopératoires standard seront effectuées dans le service et les unités de pré et post-anesthésie. Le premier échantillon de sang sera prélevé sur tous les participants 1 heure avant la chirurgie à leur arrivée à l'unité ci-dessus. Dans le groupe 1, les enquêteurs appliqueront du PVB au niveau thoracique (Th) de Th2, Th3 et Th4 à une dose de 0,3 ml/kg de lévobupivacaïne totale à 0,5 %, divisée en niveaux. Dans le groupe 2, les enquêteurs appliqueront le bloc PECS 2 avec 10 ml de lévobupivacaïne à 0,5% dans l'espace entre les grands et petits muscles pectoraux, et 15 ml dans l'espace entre le petit muscle pectoral et le muscle dentelé antérieur. Les deux blocs seront réalisés avec une technique dans le plan guidée par ultrasons et une neurostimulation, comme décrit dans la littérature. Dans les deux groupes pour l'induction de l'anesthésie générale, les investigateurs utiliseront du propofol 1 % - 2,5 mg/kg (10 mg/ml, Fresenius), du sufentanil (Sufentanil® Altamedics) 0,2 μg/kg, du rocuronium [Zemuron®, Schering - Plough ] 0,8 mg/kg. Les enquêteurs utiliseront un masque laryngé (I - gel supraglottic airway) de tailles appropriées pour l'entretien des voies respiratoires. Tous les sujets seront ventilés par ventilation mécanique contrôlée avec un volume de 8 ml/kg, une fréquence d'environ 12 respirations par min avec un mélange d'oxygène et d'air dans un rapport 40 : 60 %. Le maintien de l'anesthésie et de la sédation dans le groupe 1 sera effectué avec une perfusion continue de propofol à 1 % (10 mg/ml, Fresenius) (25 - 150 mcg/kg/min) et de rocuronium [Zemuron®, Schering - Plough] 0,01 mg/kg /min via perfuseur. Après l'induction, la pression artérielle moyenne, la fréquence cardiaque, la saturation en oxygène et les valeurs BIS seront enregistrées toutes les cinq minutes pendant toute la durée de l'opération. La perfusion continue de propofol à 1 % (10 mg/ml, Fresenius) sera ajustée en fonction des valeurs cibles des dispositifs BIS dans la plage de 45 à 55.

À la fin de l'opération, les enquêteurs réveilleront les participants de l'anesthésie. Après l'opération, les participants seront surveillés dans une salle d'unité de soins post-anesthésiques (USPA) où les paramètres vitaux (ECG, mesure non invasive de la pression artérielle et saturation) et l'échelle visuelle d'analgésie (EVA) [de 0 (pas de douleur) à 10 ( la pire douleur imaginable) selon Rawal sera notifiée. Si une douleur avec EVA> 3 est présente, les participants recevront du diclofénac sodique (Voltaren®, Pliva) 75 mg i.v. dans 100 ml de solution saline pendant 15 min. En cas de douleur avec EVA ≥ 6, une association de diclofénac sodique (Voltaren®, Pliva) 75 mg i.v. et tramal (Tramal® Stada) 100 mg dans 500 ml de solution saline seront obtenus. En cas de nausées et de vomissements évalués sur une échelle en trois points (0 = pas de nausées et de vomissements ; 1 = nausées, pas de vomissements ; 2 = vomissements avec ou sans nausées), la thiétylpérazine (Torecan®, Krka) sera administrée en une dose de 0,1 mg/kg sur une échelle ≥1. Si tous les paramètres vitaux sont satisfaisants et qu'il n'y a pas de complications, les participants seront référés au service après deux heures postopératoires. Là, une surveillance hémodynamique non invasive (pression, ECG, fréquence cardiaque, saturation) sera effectuée jusqu'à la résolution du bloc. Pendant les premières 24 heures, le rétablissement des patients sera surveillé et l'EVA sera évaluée toutes les 3 heures. Des mesures antalgiques appropriées (anti-inflammatoires non stéroïdiens ou analgésiques opioïdes) seront effectuées en fonction des valeurs de l'EVA.

Des échantillons de sang veineux seront prélevés 24 et 48 heures après la chirurgie. Tous les échantillons seront livrés au laboratoire le même jour où ils seront traités et stockés à -20 Cs jusqu'à l'analyse. Selon les instructions du fabricant, les concentrations sériques des cytokines pro-inflammatoires Il-1, Il-6, TNFα et de la cytokine anti-inflammatoire IL-10 seront analysées à l'aide d'un test ELISA. Les sous-populations de lymphocytes T (auxiliaires et cytotoxiques), de lymphocytes B, de cellules NK et NKT seront analysées et déterminées à partir des échantillons par cytométrie en flux. Les sous-populations sériques de Treg (FITC-CD4, APC-CD25 et PE-Foxp3 positifs) dans le sérum seront également déterminées conformément aux instructions du fabricant.

Statistiques

La taille du groupe a été obtenue par analyse de puissance. En utilisant le test exact de Fisher, selon l'article de Deegan CA, Murray D, Doran P, et al. Technique anesthésique et réponse des cytokines et des métalloprotéinases matricielles à la chirurgie primaire du cancer du sein. Reg Anesth. Douleur Med. 2010 ; 35 : 490-5 ; la différence attendue dans la part d'augmentation du niveau d'interleukine d'au moins 25 % (augmentation attendue dans le groupe 1 de 30 % et le groupe 2 de 5 %) est supposée. Pour une puissance de test de 85 %, un niveau de signification de α = 0,05 et un nombre égal de sujets dans les groupes, au moins 45 sujets par groupe doivent être inclus dans l'étude. L'analyse de puissance a été réalisée à l'aide du logiciel MedCalcStatistical version 19.0.3 (MedCalc Software, Ostende, Belgique ; https://www.medcalc.org ; 2019) et G * Power pour Windows version 3.1.9.2.

IBM SPSS Statistics, version 21.0 (www.spss.com) seront utilisés dans l'analyse des données.

Les données seront présentées sous forme de tableaux et de graphiques. Une analyse de la normalité de la distribution des données (test de Kolmogorov-Smirnov) sera effectuée, et selon les résultats obtenus, des méthodes appropriées d'affichage des données et des méthodes statistiques paramétriques et/ou non paramétriques seront appliquées. Les données quantitatives seront présentées sous forme de plages, de moyennes arithmétiques et d'écarts types, c'est-à-dire de plages médianes et interquartiles dans les cas de distribution non paramétrique. Les données de catégorie seront présentées sous forme de fréquences absolues et de parts associées.

Les différences entre les mesures individuelles seront analysées en observant la variance des mesures répétées, c'est-à-dire le test de Friedman. Les différences dans les temps de mesure individuels seront analysées par le test t indépendant ou le test U de Mann-Whitney. Les différences de valeurs catégorielles seront analysées par le test exact de Fisher. Un modèle de régression approprié évaluera l'effet des variables cliniques sélectionnées sur les différences entre les groupes d'étude. Toutes les valeurs de P inférieures à 0,05 seront considérées comme significatives.