De immuunrespons van borstkankerpatiënten behandeld met levobupivacaïne met behulp van paravertebrale of oppervlakkige borstblokken

Invoering

Het menselijke immuunsysteem is buitengewoon flexibel en complex. De immuunrespons in het lichaam is vaak een verdediging tegen tumoren of infectie en onderhoud van homeostase. Het omvat specifieke (verworven) en niet-specifieke (aangeboren) immuniteit. Het is bekend dat het immuunsysteem wordt gevormd door een complex netwerk van cytokines; interleukinen (IL), interferonen (IFN), tumornecrosefactor [Eng. Tumornecrosefactor (TNF)] enz. Tumorcellen reageren anders op cytokines. Bepaalde cytokines stimuleren immuunreacties en worden ontstekingsbevorderend genoemd, terwijl andere de reactie van het immuunsysteem remmen en ontstekingsremmend worden genoemd. In eerdere studies waren Il-1, Il-6, TNFα en IL-10 algemene indicatoren van inflammatoire veranderingen bij kanker. IL-6 is een krachtige pro-inflammatoire cytokine met meerdere mechanismen van antitumoractiviteit. TNFα stimuleert de aanmaak van andere pro-inflammatoire factoren en proteasen. IL-10 remt de productie van pro-inflammatoire cytokines.

Chirurgie en anesthesie veranderen de activiteit van het immuunsysteem snel en via verschillende processen. Pijn, angst, medicijnen, inhalatie-anesthetica, opioïden, weefselbeschadiging, bloedtransfusies, verhoogde stress en infectie activeren het immuunsysteem tijdens de perioperatieve periode door de adaptieve immuunrespons te onderdrukken of de immuunrespons te versterken.

Borstkanker is de meest voorkomende maligniteit bij vrouwen, na longkanker komt de mortaliteit op de tweede plaats. Borstkankerchirurgie is de primaire en meest effectieve behandeling, met speciale nadruk op het minimaal vrijkomen van tumorcellen in het vasculaire en lymfestelsel. Of het vrijkomen van tumorcellen zal resulteren in klinische metastasen, hangt voornamelijk af van de balans tussen antimetastatische immuunactiviteit en het vermogen van de tumor om uit te zaaien naar andere weefsels.

Regionale anesthesie is een techniek waarbij de toepassing van een lokaal anestheticum in de buurt van een zenuw of ruggenmerg de sensatie, pijn en motorische stimulatie van een deel van het lichaam remt. Toegepaste lokale anesthetica voorkomen zo de endocrien-metabolische reactie op stress. Veel studies hebben aangetoond dat het gebruik van neuraxiale (spinale en epidurale) en perineuroaxiale paravertebrale blokkade (PVB) regionale anesthesie bij borstchirurgie [(propofol / paravertebrale blokanesthesie - analgesie)] het postoperatieve resultaat verbetert en de ontwikkeling van perioperatieve immunosuppressieve respons geassocieerd met chirurgische stress.

Een paravertebraal blok wordt aangebracht op de wigvormige anatomische ruimte die zich bilateraal paravertebraal bevindt, tussen de pariëtale pleura anterieur; wervels en tussenwervelschijven mediaal; en de bovenste dwarsribband naar achteren. Pectoralis en serratus vlak zenuwblokkades 1 en 2 (PECS 1 en 2) zijn nieuwere regionale anesthesietechnieken waarbij een lokaal anestheticum wordt toegediend tussen de borstspierplaten. Recent onderzoek heeft aangetoond dat het gebruik van PECS 2 bij borstkankerchirurgie hetzelfde peri-operatieve analgetische effect heeft als een paravertebrale blokkade, met minder bijwerkingen. Hoewel bewezen is dat het de blokkades van deze zenuwen zijn die bevredigende analgesie bereiken bij borstchirurgie, is hun invloed op de peri-operatieve immuunrespons nog niet bewezen, evenmin als een vergelijking van de immuunrespons van het lichaam op chirurgische stimulatie met PECS 2 en PECS 2. PVB.

Deelnemers

In de prospectieve, gerandomiseerde, monocentrische studie voeren de onderzoekers een studie uit bij 100 deelnemers, verdeeld over twee groepen, of 50 deelnemers per groep. In groep 1 wordt propofol/paravertebrale anesthesie en analgesie gebruikt; in Groep 2 zullen de onderzoekers propofol / PECS 2 anesthesie en analgesie gebruiken. De onderzoekers zullen vrouwen opnemen die zijn ingepland voor quadrantectomie met gelijkzijdige axillaire lymfadenectomie, anesthesie preoperatieve status (American Society of Anesthesiologists (ASA)) 1 en 2, in de leeftijd van 18 tot 65 jaar. Exclusieve criteria zijn patiëntafwijzing, ASA> 3, contra-indicatie voor lokaal anestheticum, contra-indicaties voor geplande regionale anesthesie en analgesie, immunosuppressieve therapie waaronder corticosteroïden, acute infectie, voorgeschiedenis van chronisch opioïdengebruik, aanwezigheid van auto-immuunziekte, obesitas (gedefinieerd als body mass index BMI groter dan 29,9 kg/m2).

Onderzoeksplan

Het onderzoek zal worden uitgevoerd in het Klinisch Ziekenhuiscentrum Rijeka, afdeling Anesthesiologie, Reanimatie en Intensieve Geneeskunde, de afdeling Chirurgie en de afdeling Fysiologie, Immunologie en Pathofysiologie van de Faculteit der Geneeskunde, Universiteit van Rijeka. De apparaten die zullen worden gebruikt zijn ultrageluid (8 Hz ultrasone lineaire sonde), neurostimulatornaald [22G (Stimuplex D®, B. Braun Melsungen AG)], neurostimulator (Stimuplex HNS 12, B. Braun, Melsungen AG, Duitsland), een bispectrale indexbewakingsapparaat (BIS A-2000 BIS-monitor, Aspect Medical Systems, Newton, MA, VS), perfusor (B. Braun's Perfusor®), enzymgekoppelde immunosorbenttest (ELISA), flowcytometrie-apparaat (FACSCalibur, Becton Dickinson, San Jose, CA, VS).

Het randomisatieschema zal worden geïmplementeerd door een computerloze randomisatieservice (Urbaniak, GC, & Plous, S. (2013) Research Randomizer (versie 4.0)). Op 20 mei 2021 opgehaald van http: // www. randomizer.org. Standaard preoperatieve voorbereiding en supervisie vinden plaats op de afdeling en op de pre- en post-anesthesie-afdelingen. Het eerste bloedmonster wordt bij alle deelnemers 1 uur voor de operatie bij aankomst op bovengenoemde afdeling afgenomen. In groep 1 zullen de onderzoekers PVB toepassen op het thoracale (Th) niveau van Th2, Th3 en Th4 in een dosis van 0,3 ml/kg 0,5% levobupivacaïne totaal, verdeeld in niveaus. In Groep 2 brengen de onderzoekers PECS 2-blok aan met 10 ml 0,5% levobupivacaïne in de ruimte tussen de grote en kleine borstspieren en 15 ml in de ruimte tussen de kleine borstspier en de serratus anterieure spier. Beide blokken worden uitgevoerd met echogeleide in-plane techniek en neurostimulatie, zoals beschreven in de literatuur. In beide groepen voor inductie van algemene anesthesie zullen de onderzoekers 1% propofol 2 - 2,5 mg/kg (10 mg/ml, Fresenius), sufentanil (Sufentanil® Altamedics) 0,2 μg/kg, rocuronium [Zemuron®, Schering - Plough ] 0,8 mg/kg. De onderzoekers zullen een larynxmasker (I - gel supraglottische luchtweg) van geschikte afmetingen gebruiken voor luchtwegonderhoud. Alle proefpersonen worden beademd door gecontroleerde mechanische ventilatie met een volume van 8 ml/kg, een frequentie van ongeveer 12 ademhalingen per minuut met een mengsel van zuurstof en lucht in een verhouding van 40:60%. Onderhoud van anesthesie en sedatie in groep 1 zal worden uitgevoerd met continue infusie van 1% propofol (10 mg/ml, Fresenius) (25 - 150 mcg/kg/min) en rocuronium [Zemuron®, Schering - Plough] 0,01 mg/kg /min via perfusor. Na inductie worden de gemiddelde arteriële druk, hartslag, zuurstofverzadiging en BIS-waarden gedurende de operatie elke vijf minuten geregistreerd. Continue infusie van 1% propofol (10 mg/ml, Fresenius) zal worden aangepast volgens de doelwaarden van BIS-apparaten in het bereik van 45 tot 55.

Aan het einde van de operatie maken de onderzoekers de deelnemers wakker uit de anesthesie. Postoperatief zullen de deelnemers worden gecontroleerd in een post-anesthesiezorgeenheid (PACU) kamer waar vitale parameters (ECG, niet-invasieve bloeddrukmeting en saturatie) en visuele analgetische schaal (VAS) [van 0 (geen pijn) tot 10 ( ergst denkbare pijn) zal volgens Rawal op de hoogte worden gebracht. Als pijn met VAS> 3 aanwezig is, krijgen deelnemers diclofenacnatrium (Voltaren®, Pliva) 75 mg i.v. in 100 ml zoutoplossing gedurende 15 minuten. Als pijn met VAS ≥ 6 aanwezig is, kan een combinatie van natriumdiclofenac (Voltaren®, Pliva) 75 mg i.v. en tramal (Tramal® Stada) 100 mg in 500 ml zoutoplossing wordt verkregen. In geval van misselijkheid en braken zoals beoordeeld op een driepuntsschaal (0 = geen misselijkheid en braken; 1 = misselijkheid, geen braken; 2 = braken met of zonder misselijkheid) wordt thietylperazine (Torecan®, Krka) toegediend in een dosis van 0,1 mg/kg op een schaal ≥1. Als alle vitale parameters naar wens zijn en er geen complicaties zijn, worden de deelnemers na twee uur postoperatief doorverwezen naar de afdeling. Daar zal niet-invasieve hemodynamische monitoring (druk, ECG, hartslag, saturatie) worden uitgevoerd tot de blokkade is opgelost. Gedurende de eerste 24 uur wordt het herstel van patiënten gevolgd en wordt VAS elke 3 uur beoordeeld. Passende analgetische maatregelen (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen of opioïde analgetica) zullen worden uitgevoerd op basis van VAS-waarden.

Veneuze bloedmonsters worden 24 en 48 uur na de operatie verzameld. Alle monsters worden op dezelfde dag afgeleverd bij het laboratorium waar ze worden verwerkt en opgeslagen bij -20 Cs tot analyse. Volgens de instructies van de fabrikant zullen serumconcentraties van pro-inflammatoire cytokines Il-1, Il-6, TNFα en ontstekingsremmende cytokine IL-10 worden geanalyseerd met behulp van een ELISA-test. Subpopulaties van T-lymfocyten (helper- en cytotoxische), B-lymfocyten, NK- en NKT-cellen zullen worden geanalyseerd en bepaald uit de monsters door middel van flowcytometrie. Serumsubpopulaties van Treg (FITC-CD4, APC-CD25 en PE-Foxp3 positief) in serum zullen ook worden bepaald volgens de instructies van de fabrikant.

Statistieken

De groepsgrootte werd verkregen door middel van poweranalyse. Met behulp van de exacte test van Fisher, volgens het artikel van Deegan CA, Murray D, Doran P, et al. Anesthesietechniek en de cytokine- en matrixmetalloproteïnase-respons op primaire borstkankerchirurgie. Reg Anest. Pijn med. 2010; 35: 490-5; er wordt uitgegaan van het verwachte verschil in het aandeel interleukinespiegelstijging van minimaal 25% (verwachte stijging in groep 1 van 30% en groep 2 van 5%). Voor een testvermogen van 85%, een significantieniveau van α = 0,05 en een gelijk aantal proefpersonen in groepen, moeten ten minste 45 proefpersonen per groep in het onderzoek worden opgenomen. Vermogensanalyse werd uitgevoerd met behulp van MedCalcStatistical Software versie 19.0.3 (MedCalc Software, Oostende, België; https://www.medcalc.org; 2019) en G*Power voor Windows versie 3.1.9.2.

IBM SPSS Statistics, versie 21.0 (www.spss.com) zal worden gebruikt bij de data-analyse.

De gegevens worden gepresenteerd in tabellen en grafieken. Er zal een analyse worden gemaakt van de normaliteit van de gegevensverdeling (Kolmogorov-Smirnov-test) en op basis van de verkregen resultaten zullen geschikte gegevensweergavemethoden en parametrische en/of niet-parametrische statistische methoden worden toegepast. Kwantitatieve gegevens zullen worden gepresenteerd door middel van bereiken, rekenkundige gemiddelden en standaarddeviaties, d.w.z. mediaan- en interkwartielbereiken in gevallen van niet-parametrische verdeling. Categoriegegevens worden gepresenteerd door middel van absolute frequenties en bijbehorende aandelen.

Verschillen tussen individuele metingen zullen worden geanalyseerd door de variantie te observeren voor herhaalde metingen, d.w.z. de Friedman-test. Verschillen in individuele meettijden zullen worden geanalyseerd met de onafhankelijke t-toets of de Mann-Whitney U-toets. Verschillen in categorische waarden zullen worden geanalyseerd door Fisher's exact test. Een geschikt regressiemodel zal het effect beoordelen van geselecteerde klinische variabelen op verschillen tussen studiegroepen. Alle P-waarden kleiner dan 0,05 worden als significant beschouwd.