急性骨髄性白血病（ADVENT-AML）に対するアザシチジン、ベネトクラックスおよび同種NK細胞の第Ib相試験

包含基準:

1. 患者は、国際コンセンサス分類 2022 または WHO 2022 分類に従って、AML、または芽球が 10% から 19% の MDS/AML の確定診断を受ける必要があります.43,44

   用量漸増コホート：

2. 急性前骨髄球性白血病（APL）以外のR / R AMLまたはR / R MDS / AMLの18歳以上の患者、または利用可能な標準治療オプションがないコア結合因子（CBF）AML。

3. 以下の標準的な基準で定義される再発または難治性疾患

   a.再発：5%以上の骨髄芽球、血液中の芽球の再発、または CR/CRi/MLFS の達成後の髄外疾患の発症 b. 難治性：初回治療後にCR/CRi/MLFSを達成できず、血液および/または骨髄評価による持続性白血病の証拠がある c. 患者が再発または難治性であると見なされるための適切な前治療には、次のものが含まれます。 7+3 ベースの導入：60 歳未満の患者には 2 サイクル、60 歳以上または集中治療に適さない患者には 1 サイクル ii.中間用量以上のシタラビンを含む寛解導入レジメンを 1 サイクル iii． HMA/LDAC +/- 他の薬剤によるベネトクラクスの 2 サイクル iv. ＨＭＡ単独の４サイクル ｄ． 最初の再発の患者の場合、用量漸増コホートは、初期の最初の再発、すなわち最初の寛解期間が12か月以下の患者のみを登録します。

4. 同種 SCT 後に再発した患者は、移植に関連するすべての毒性から回復し、すべての免疫抑制から解放され、グレード 1 の慢性 GVHD 以下である場合に適格である可能性があります。 生理的用量のステロイド (≤10 mg プレドニゾンまたは同等物) は許容される場合があります。
5. FLT3、IDH1/2 阻害剤などの FDA 承認済みの治療法を使用できる実用的な変異を有する患者は、そのような FDA 承認済みの利用可能な治療オプションを使い果たした後に登録することができます。

用量拡大コホート：

用量拡大コホートには、新たに診断された有害リスク AML または MDS/AML を有し、強化化学療法に不適格である、および/または同種 SCT を受ける資格がない、または拒否する高齢/不適格な患者のみが登録されます。

6. AML ELN 2022 勧告に従って定義された有害リスク AML または MDS/AML。

7.年齢≧75歳、または

8. 18歳以上で、以下の併存疾患の少なくとも1つがある

1. ECOG PS 2 または 3
2. 左心室駆出率 (LVEF) ≤ 50%
3. -一酸化炭素（DLCO）の肺拡散能力≤予想の65％
4. 1 秒間の強制呼気量 (FEV1) ≤ 65% 期待値
5. -慢性安定狭心症または投薬で制御されているうっ血性心不全

6. -治験責任医師が集中化学療法または同種SCTと互換性がないと判断したその他の併存疾患または状態は、文書化する必要があります

   9. 先行する再生不良性貧血、骨髄異形成症候群、または慢性骨髄単球性白血病の患者は、以前に低メチル化剤、BCL2 阻害剤、MCL1 阻害剤、化学療法 (根治的または治療目的)、または MDS の同種 SCT を受けていない場合、適格である可能性があります。 許容される前治療には、エリスロポエチン刺激剤、トロンボポエチン受容体アゴニスト、レナリドマイド、ルスパタルセプト、抗胸腺細胞グロブリン、シクロスポリン、および鉄キレート剤が含まれる。

   すべての患者:

   10.適切な肝機能（増加がギルバート病または白血病の関与によるものでない限り、直接ビリルビン≤2 x 正常上限（ULN）、および白血病の関与が原因と見なされない限り、ASTおよび/またはALT≤2.5 x ULN、その場合は直接ビリルビンまたは AST および/または ALT ≤ 3 x ULN が適格と見なされます。)

   11.Cockcroft-Gault式で計算された、または24時間の尿収集によって測定されたクレアチニンクリアランスが45 mL /分以上の適切な腎機能

   12. 発育中のヒト胎児に対するこれらの薬剤の影響は不明です。 この理由と、この試験で使用される他の治療薬は催奇形性である可能性があるため、出産の可能性のある女性と男性は、研究に参加する前に、研究期間中、適切な避妊法（ホルモンまたはバリア法による避妊法、禁欲）を使用することに同意する必要があります。参加、および最後の治療から少なくとも90日間。 これには、患者が以下のいずれかである適用可能な除外要因を示さない限り、月経開始 (早ければ 8 歳) から 55 歳までのすべての女性患者が含まれます。

   • 閉経後（連続12ヶ月以上月経がない）。
   • -子宮摘出術または両側卵管卵巣摘出術の病歴。
   • 卵巣不全（閉経期の卵胞刺激ホルモンおよびエストラジオールで、全骨盤放射線療法を受けている）。

   • -両側卵管結紮または別の外科的滅菌手順の履歴。

     13. 避妊の承認された方法は次のとおりです: ホルモン避妊 (すなわち、経口避妊薬、注射、インプラント、経皮パッチ、膣リング)、子宮内避妊器具 (IUD)、卵管結紮または子宮摘出術、精管切除後の被験者/パートナー、移植可能または注射可能な避妊薬、コンドームと殺精子剤。 試験の全期間と薬物のウォッシュアウト期間中に性行為を行わないことは、許容される慣行です。ただし、定期的な禁欲、リズム法、および離脱法は、避妊の許容される方法ではありません。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。

     14.このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、および治療完了後4か月間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります。

     15.書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。

   除外基準:

   1. t(15;17)、t(8;21)、inv(16)、t(16;16)核型異常のある患者

   16. 患者の白血球数は 15 x 10⁹/L を超えています。 支持療法として使用されるヒドロキシ尿素、および/またはシタラビン (合計 2 g/m2 まで) は、この基準を満たすことが許可されています。

   17.高用量（例えば、> 10 mgプレドニゾンまたは同等）の全身ステロイド療法またはその他の形態の免疫抑制療法を受けた患者 最初のNK細胞注入日から1週間または5半減期（サイクル1、8日目）、どちらか長い方。

   18.既知の症候性または制御不能なCNS白血病の患者。 19. -患者は全身性真菌、細菌、ウイルス、またはその他の感染症を患っており、適切な治療にもかかわらず、感染症に関連する進行中の徴候/症状を示しています。

   20. -抗てんかん薬を必要とする発作の病歴を含む、スクリーニングから6か月以内のアクティブなCNS病理の兆候または症状、局所神経学的欠損、脳卒中、認知症、脳損傷、または器質的脳病理。 -くも膜下出血またはCNS出血 スクリーニングから3か月以内。

   21.研究者によって決定された、経口研究薬の吸収を妨げる可能性のある重度の胃腸または代謝状態の患者。

   22.非代償性うっ血性心不全NYHAクラスIII / IV、臨床的に重要で制御されていない不整脈を含む活動的で制御されていない併存症 治療する医師によって判断された。

   23.検出可能なウイルスDNAまたはRNAによる既知の活動性B型肝炎（HBV）またはC型肝炎（HCV）感染、または既知のHIV感染。

   24.修正されたQT間隔（QTc）> 480ミリ秒またはT​​orsades de pointesの履歴

   25.研究への参加やコンプライアンスを妨げる可能性がある、または研究者の意見で患者の安全を損なう可能性のあるその他の医学的、心理的、または社会的状態。

   26. -患者が化学療法および/または手術および/または放射線療法による決定的な治癒目的の治療を完了した場合を除く、以前または付随する悪性腫瘍 登録の少なくとも3か月前。 以下の状態の根治的治療を完了した患者は、根治的治癒を目的とした治療の完了直後、創傷の治癒後、および検査、画像検査、および/または細胞学/病理学による残存疾患の証拠がない場合、適格となる場合があります。皮膚癌、または上皮内癌、例えば上皮内乳管癌、尿路上皮癌、子宮頸癌、限局性前立腺癌、前癌性結腸ポリープなど。

   27. 体重 <50 kg

   28.スクリーニング前の4週間以内の大手術、または完全に治癒していない大きな傷。

   29.法的保護措置（後見、信託、または正義の保護）下にある患者および/または制御されていない精神医学的併存疾患、進行中の違法薬物乱用、無力、障害、またはこの臨床の治療、フォローアップ、要件および手順を遵守する意思がないトライアル。

   30. -薬物成分または希釈剤を研究するための既知の過敏症または重度のアレルギー

   31. -授乳中の女性、尿または血清妊娠検査が陽性の出産可能性（WOCBP）の女性、または適切な避妊を維持する意思がないWOCBP

   32. 妊娠中の女性は、試験薬剤が催奇形性または流産作用の可能性がある可能性があるため、この試験から除外されます。 研究薬剤による母親の治療に続く授乳中の乳児の有害事象（AE）の未知の潜在的なリスクがあるため、母親がこの研究で治療を受けている場合は、母乳育児を中止する必要があります。