Eine Phase-Ib-Studie mit Azacitidin, Venetoclax und allogenen NK-Zellen bei akuter myeloischer Leukämie (ADVENT-AML)

Einschlusskriterien:

1. Patienten müssen eine bestätigte Diagnose von AML oder MDS/AML mit 10 % bis 19 % Blasten gemäß der International Consensus Classification 2022 oder der WHO 2022-Klassifikation haben.43,44

   Dosiseskalationskohorte:

2. Patienten ≥ 18 Jahre mit R/R AML oder R/R MDS/AML, außer akuter Promyelozytenleukämie (APL) oder Core Binding Factor (CBF) AML ohne verfügbare Standardbehandlungsoptionen.

3. Wiederaufgetretene oder refraktäre Erkrankung, definiert durch Standardkriterien wie folgt

   A. Rezidiv: Knochenmarkblasten ≥5 %, Wiederauftreten von Blasten im Blut oder Entwicklung einer extramedullären Erkrankung nach Erreichen von CR/CRi/MLFS b. Refraktär: Kein Erreichen von CR/CRi/MLFS nach der Erstbehandlung mit Nachweis einer persistierenden Leukämie durch Blut- und/oder Knochenmarkuntersuchung c. Eine angemessene vorherige Therapie, damit der Patient als rezidiviert oder refraktär eingestuft werden kann, umfasst Folgendes: i. 7+3-basierte Induktion: 2 Zyklen für Patienten <60 Jahre und 1 Zyklus für Patienten, die entweder ≥60 Jahre alt oder für eine Intensivtherapie nicht geeignet sind ii. 1 Zyklus des Induktionsregimes mit einer mittleren oder höheren Cytarabin-Dosis iii. 2 Zyklen Venetoclax mit HMA/LDAC +/- anderen Wirkstoffen iv. 4 Zyklen HMA allein d. Bei Patienten mit erstem Rückfall werden in die Dosiseskalationskohorte nur Patienten mit frühem ersten Rückfall aufgenommen, d. h. mit einer ersten Remissionsdauer von ≤ 12 Monaten.

4. Patienten mit einem Rückfall nach allo-SCT können in Frage kommen, wenn sie sich von allen transplantationsbedingten Toxizitäten erholt haben und keine Immunsuppression mehr haben, mit nicht mehr als Grad 1 chronischer GVHD. Eine physiologische Steroiddosis (≤ 10 mg Prednison oder Äquivalent) kann akzeptabel sein.
5. Patienten mit umsetzbaren Mutationen mit verfügbaren, von der FDA zugelassenen Therapien, z. B. FLT3, IDH1/2-Inhibitoren, können aufgenommen werden, nachdem sie solche verfügbaren, von der FDA zugelassenen Behandlungsoptionen ausgeschöpft haben.

Dosiserweiterungskohorte:

In die Dosiserweiterungskohorte werden nur ältere/untaugliche Patienten mit neu diagnostizierter Nebenrisiko-AML oder MDS/AML aufgenommen, die für eine intensive Chemotherapie und/oder für eine allo-SCT nicht in Frage kommen oder diese ablehnen.

6. Unerwünschtes Risiko AML oder MDS/AML, definiert gemäß den Empfehlungen von AML ELN 2022.

7. Alter ≥ 75 Jahre, oder

8. Alter ≥ 18 Jahre mit mindestens einer der folgenden Komorbiditäten

1. ECOG-PS 2 oder 3
2. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 50 %
3. Lungendiffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) ≤ 65 % des erwarteten Werts
4. Forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) ≤ 65 % des erwarteten Werts
5. Chronische stabile Angina pectoris oder kongestive Herzinsuffizienz, die mit Medikamenten kontrolliert wird

6. Andere Begleiterkrankungen oder Zustände, die der Prüfarzt als unvereinbar mit intensiver Chemotherapie oder allo-SCT beurteilt, die dokumentiert werden müssen

   9. Patienten mit vorausgegangener aplastischer Anämie, myelodysplastischem Syndrom oder chronischer myelomonozytärer Leukämie können in Frage kommen, wenn sie zuvor kein hypomethylierendes Mittel, BCL2-Inhibitoren, MCL1-Inhibitoren, Chemotherapie (definitiv oder therapeutische Absicht) oder allo-SCT für MDS erhalten hatten. Zu den akzeptablen früheren Therapien gehören Erythropoietin-stimulierende Mittel, Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten, Lenalidomid, Luspatarcept, Anti-Thymozyten-Globulin, Cyclosporin und Eisen-Chelatbildner.

   Alle Patienten:

   10. Angemessene Leberfunktion (direktes Bilirubin ≤ 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, der Anstieg ist auf die Gilbert-Krankheit oder eine leukämische Beteiligung zurückzuführen, und AST und/oder ALT ≤ 2,5 x ULN, es sei denn, dies wird aufgrund einer leukämischen Beteiligung in Betracht gezogen, in diesem Fall direkt Bilirubin oder AST und/oder ALT ≤ 3 x ULN gelten als förderfähig.)

   11. Angemessene Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel oder gemessen durch 24-Stunden-Urinsammlung

   12. Die Auswirkungen dieser Wirkstoffe auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil andere in dieser Studie verwendete Therapeutika teratogen sein können, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Beginn der Studie für die Dauer der Studie einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen Teilnahme und für mindestens 90 Tage nach der letzten Behandlung. Dies schließt alle weiblichen Patienten zwischen dem Einsetzen der Menstruation (bereits im Alter von 8 Jahren) und 55 Jahren ein, es sei denn, die Patientin weist einen anwendbaren Ausschlussfaktor auf, der einer der folgenden sein kann:

   • Postmenopausal (keine Menstruation in mehr als oder gleich 12 aufeinanderfolgenden Monaten).
   • Vorgeschichte einer Hysterektomie oder bilateralen Salpingo-Oophorektomie.
   • Ovarialinsuffizienz (Follikel-stimulierendes Hormon und Estradiol im menopausalen Bereich, die eine Ganzbecken-Strahlentherapie erhalten haben).

   • Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur oder eines anderen chirurgischen Sterilisationsverfahrens.

     13. Zugelassene Methoden der Empfängnisverhütung sind wie folgt: Hormonelle Empfängnisverhütung (d. h. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, Subjekt/Partner nach Vasektomie, implantierbar oder injizierbare Kontrazeptiva und Kondome plus Spermizid. Es ist eine akzeptable Praxis, während der gesamten Dauer der Studie und der Auswaschphase des Arzneimittels keine sexuellen Aktivitäten auszuüben; jedoch sind periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

     14. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Behandlung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.

     15. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

   Ausschlusskriterien:

   1. Patienten mit t(15;17), t(8;21), inv(16) oder t(16;16) karyotypischer Anomalie

   16. Der Patient hat eine Anzahl weißer Blutkörperchen > 15 x 10⁹/L. Hydroxyharnstoff und/oder Cytarabin (insgesamt bis zu 2 g/m2), die als unterstützende Pflege verwendet werden, dürfen dieses Kriterium erfüllen.

   17. Patienten, die eine hochdosierte (z. B. > 10 mg Prednison oder Äquivalent) systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 1 Woche oder 5 Halbwertszeiten nach dem Datum der ersten NK-Zell-Infusion (Zyklus 1, Tag 8) erhalten haben, was auch immer länger ist.

   18. Patienten mit bekannter symptomatischer oder unkontrollierter ZNS-Leukämie. 19. Der Patient hat eine systemische Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektion, die trotz angemessener Behandlung anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion ohne Besserung zeigt.

   20. Alle Anzeichen oder Symptome einer aktiven ZNS-Pathologie innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening, einschließlich Anfällen in der Vorgeschichte, die Antiepileptika erfordern, fokales neurologisches Defizit, Schlaganfall, Demenz, Hirnverletzung oder organische Hirnpathologie. Jede Subarachnoidalblutung oder ZNS-Blutung innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening.

   21. Patienten mit schweren Magen-Darm- oder Stoffwechselerkrankungen, die die Aufnahme von oralen Studienmedikationen beeinträchtigen könnten, wie vom Prüfarzt festgestellt.

   22. Aktive und unkontrollierte Komorbiditäten einschließlich dekompensierter kongestiver Herzinsuffizienz NYHA Klasse III/IV, klinisch signifikante und unkontrollierte Arrhythmie, wie vom behandelnden Arzt beurteilt.

   23. Bekannte aktive Hepatitis B (HBV)- oder Hepatitis C (HCV)-Infektion mit nachweisbarer viraler DNA bzw. RNA oder bekannte HIV-Infektion.

   24. Korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 480 ms oder Vorgeschichte von Torsades de pointes

   25. Jeder andere medizinische, psychologische oder soziale Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes die Studienteilnahme oder -einhaltung beeinträchtigen oder die Patientensicherheit gefährden könnte.

   26. Jede frühere oder gleichzeitige bösartige Erkrankung, es sei denn, der Patient hat mindestens 3 Monate vor der Aufnahme eine endgültige Behandlung mit kurativer Absicht mit Chemotherapie und/oder Operation und/oder Strahlentherapie abgeschlossen. Patienten, die die definitive Behandlung für die folgenden Erkrankungen abgeschlossen haben, können unmittelbar nach Abschluss der definitiven Therapie mit kurativer Absicht, nach Wundheilung und ohne Anzeichen einer Resterkrankung durch Untersuchung, Bildgebung und/oder Zytologie/Pathologie, z. B. Nicht-Melanom, förderfähig sein Hautkrebs oder ein Karzinom in situ, z. B. duktales Karzinom in situ, Urothelkrebs, Gebärmutterhalskrebs, lokalisierter Prostatakrebs, präkanzeröser Dickdarmpolyp usw.

   27. Gewicht < 50 kg

   28. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening oder eine größere Wunde, die nicht vollständig verheilt ist.

   29. Patienten unter rechtlicher Schutzmaßnahme (Vormundschaft, Treuhänderschaft oder Rechtsschutz) und/oder unkontrollierte psychiatrische Komorbiditäten, anhaltender Missbrauch illegaler Substanzen, Unfähigkeit, Beeinträchtigung oder mangelnde Bereitschaft, die Behandlungen, Nachsorge, Anforderungen und Verfahren dieser Klinik einzuhalten Gerichtsverhandlung.

   30. Eine bekannte Überempfindlichkeit oder schwere Allergie gegen Arzneimittelbestandteile oder Verdünnungsmittel

   31. Stillende Frauen, Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) mit positivem Schwangerschaftstest im Urin oder Serum oder WOCBP, die nicht bereit sind, eine angemessene Empfängnisverhütung aufrechtzuerhalten

   32. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Studienwirkstoffe das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen haben können. Da bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit Studienwirkstoffen ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse (AEs) besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter im Rahmen dieser Studie behandelt wird.