Um ensaio de Fase Ib de azacitidina, Venetoclax e células NK alogênicas para leucemia mielóide aguda (ADVENT-AML)

Critério de inclusão:

1. Os pacientes precisam ter um diagnóstico confirmado de AML, ou MDS/AML com 10% a 19% de blastos, de acordo com a Classificação de Consenso Internacional 2022 ou a classificação de 2022 da OMS.43,44

   Coorte de escalonamento de dose:

2. Pacientes ≥18 anos com R/R AML ou R/R MDS/AML, exceto leucemia promielocítica aguda (APL) ou AML com fator de ligação central (CBF) sem opções de tratamento padrão disponíveis.

3. Doença recidivante ou refratária definida pelos critérios padrão da seguinte forma

   a. Recidiva: blastos de medula óssea ≥5%, reaparecimento de blastos no sangue ou desenvolvimento de doença extramedular após obtenção de CR/CRi/MLFS b. Refratário: Falha em atingir CR/CRi/MLFS após o tratamento inicial, com evidência de leucemia persistente por avaliação de sangue e/ou medula óssea c. A terapia prévia apropriada para que o paciente seja considerado recidivante ou refratário inclui o seguinte: i. Indução baseada em 7+3: 2 ciclos para pacientes <60 anos e 1 ciclo para pacientes ≥60 anos ou inaptos para terapia intensiva ii. 1 ciclo de regime de indução contendo dose intermediária ou superior de citarabina iii. 2 ciclos de venetoclax com HMA/LDAC +/- outros agentes iv. 4 ciclos de HMA sozinho d. Para pacientes na primeira recaída, a coorte de escalonamento de dose incluirá apenas pacientes na primeira recaída inicial, ou seja, primeira remissão com duração ≤ 12 meses.

4. Os pacientes com recidiva após o alo-SCT podem ser elegíveis se tiverem se recuperado de todas as toxicidades relacionadas ao transplante e estiverem sem imunossupressão, com DECH crônica não superior a grau 1. A dose fisiológica de esteróides (≤10 mg de prednisona ou equivalente) pode ser aceitável.
5. Pacientes com mutações acionáveis ​​com terapias disponíveis aprovadas pela FDA, por exemplo, FLT3, inibidores de IDH1/2 podem ser inscritos depois de terem esgotado essas opções de tratamento disponíveis aprovadas pela FDA.

Coorte de expansão de dose:

A coorte de expansão de dose incluirá apenas pacientes mais velhos/inaptos com AML de risco adverso recém-diagnosticado ou MDS/AML que não são elegíveis para quimioterapia intensiva e/ou são inelegíveis ou se recusam a receber alo-SCT.

6. Risco adverso AML ou MDS/AML definido pelas recomendações AML ELN 2022.

7. Idade ≥ 75 anos, ou

8. Idade ≥ 18 anos com pelo menos uma das seguintes comorbidades

1. ECOGPS 2 ou 3
2. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≤ 50%
3. Capacidade de difusão pulmonar para monóxido de carbono (DLCO) ≤ 65% do esperado
4. Volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) ≤ 65% do esperado
5. Angina crônica estável ou insuficiência cardíaca congestiva controlada com medicamentos

6. Outras comorbidades ou condições que o investigador julgue incompatíveis com quimioterapia intensiva ou alo-SCT que devem ser documentadas

   9. Pacientes com anemia aplástica antecedente, síndrome mielodisplásica ou leucemia mielomonocítica crônica podem ser elegíveis se não tiverem recebido agente hipometilante anterior, inibidores de BCL2, inibidores de MCL1, quimioterapia (intenção definitiva ou terapêutica) ou alo-SCT para MDS. Terapias anteriores aceitáveis ​​incluem agentes estimuladores de eritropoietina, agonistas de receptores de trombopoietina, lenalidomida, luspatarcepte, globulina antitimócito, ciclosporina e agentes quelantes de ferro.

   Todos os pacientes:

   10. Função hepática adequada (bilirrubina direta ≤ 2 x limite superior do normal (LSN), a menos que o aumento seja devido à doença de Gilbert ou envolvimento leucêmico, e AST e/ou ALT ≤ 2,5 x LSN, a menos que seja considerado devido a envolvimento leucêmico, caso em que direto bilirrubina ou AST e/ou ALT ≤ 3 x LSN serão considerados elegíveis.)

   11. Função renal adequada com depuração de creatinina ≥ 45 mL/min calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault ou medida por coleta de urina de 24 horas

   12. Os efeitos desses agentes no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, e porque outros agentes terapêuticos usados ​​neste estudo podem ser teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante o estudo participação, e por pelo menos 90 dias após o último tratamento. Isso inclui todas as pacientes do sexo feminino entre o início da menstruação (já aos 8 anos de idade) e 55 anos, a menos que a paciente apresente um fator de exclusão aplicável que pode ser um dos seguintes:

   • Pós-menopausa (ausência de menstruação em mais de ou igual a 12 meses consecutivos).
   • História de histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral.
   • Insuficiência ovariana (hormônio folículo estimulante e estradiol na faixa da menopausa, que receberam radioterapia pélvica total).

   • História de laqueadura tubária bilateral ou outro procedimento cirúrgico de esterilização.

     13. Os métodos de controle de natalidade aprovados são os seguintes: Contracepção hormonal (ou seja, pílulas anticoncepcionais, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal), Dispositivo intrauterino (DIU), laqueadura ou histerectomia, sujeito/parceiro após vasectomia, implantável ou contraceptivos injetáveis ​​e preservativos mais espermicida. Não se envolver em atividade sexual durante todo o teste e o período de eliminação do medicamento é uma prática aceitável; no entanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método da abstinência não são métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.

     14. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após o término do tratamento.

     15. Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

   Critério de exclusão:

   1. Pacientes com anormalidade cariotípica t(15;17), t(8;21), inv(16) ou t(16;16)

   16. O paciente apresenta contagem de glóbulos brancos > 15 x 10⁹/L. Hidroxiureia e/ou citarabina (até 2 g/m2 no total) usados ​​como cuidados de suporte podem atender a esse critério.

   17. Pacientes que receberam altas doses (por exemplo, > 10 mg de prednisona ou equivalente) terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 1 semana ou 5 meias-vidas da primeira data de infusão de células NK (ciclo 1, dia 8), o que for mais longo.

   18. Pacientes com leucemia sintomática ou não controlada do SNC. 19. O paciente tem infecção sistêmica fúngica, bacteriana, viral ou outra que exibe sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção sem melhora, apesar do tratamento adequado.

   20. Quaisquer sinais ou sintomas de patologia ativa do SNC dentro de 6 meses após a triagem, incluindo história de convulsões que requerem antiepilépticos, déficit neurológico focal, acidente vascular cerebral, demência, lesão cerebral ou patologia cerebral orgânica. Qualquer hemorragia subaracnóidea ou sangramento do SNC dentro de 3 meses após a triagem.

   21. Pacientes com qualquer condição metabólica ou gastrointestinal grave que possa interferir na absorção dos medicamentos orais do estudo, conforme determinado pelo investigador.

   22. Comorbidades ativas e não controladas, incluindo insuficiência cardíaca congestiva descompensada Classe III/IV da NYHA, arritmia clinicamente significativa e não controlada, conforme julgado pelo médico assistente.

   23. Infecção ativa conhecida por hepatite B (HBV) ou hepatite C (HCV) com DNA ou RNA viral detectável, respectivamente, ou infecção conhecida por HIV.

   24. Intervalo QT corrigido (QTc) > 480 ms ou história de Torsades de pointes

   25. Qualquer outra condição médica, psicológica ou social que possa interferir na participação ou adesão ao estudo ou comprometer a segurança do paciente na opinião do investigador.

   26. Qualquer malignidade anterior ou concomitante, exceto quando o paciente tiver concluído o tratamento de intenção curativa definitiva com quimioterapia e/ou cirurgia e/ou radioterapia pelo menos 3 meses antes da inscrição. Os pacientes que concluíram o tratamento definitivo para as seguintes condições podem ser elegíveis imediatamente após a conclusão da terapia de intenção curativa definitiva, após a cicatrização das feridas e sem evidência de doença residual por exame, imagem e/ou citologia/patologia, por exemplo, não melanoma cânceres de pele ou um carcinoma in situ, por exemplo, carcinoma ductal in situ, câncer urotelial, câncer cervical, câncer de próstata localizado, pólipo pré-canceroso do cólon, etc.

   27. Peso <50 kg

   28. Grande cirurgia dentro de 4 semanas antes da triagem ou uma grande ferida que não cicatrizou totalmente.

   29. Pacientes sob medida de proteção legal (tutela, tutela ou salvaguarda da justiça) e/ou comorbidades psiquiátricas descontroladas, abuso contínuo de substâncias ilícitas, incapacidade, qualquer deficiência ou indisposição para cumprir os tratamentos, acompanhamento, exigências e procedimentos desta clínica julgamento.

   30. Uma hipersensibilidade conhecida ou alergia grave aos componentes ou diluentes do medicamento em estudo

   31. Mulheres amamentando, mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) com teste de gravidez de urina ou soro positivo, ou WOCBP que não desejam manter contracepção adequada

   32. Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque os agentes do estudo podem ter potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos (EAs) em lactentes secundários ao tratamento da mãe com os agentes do estudo, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada neste estudo.