Испытание фазы Ib азацитидина, венетоклакса и аллогенных NK-клеток при остром миелоидном лейкозе (ADVENT-AML)

Критерии включения:

1. Пациенты должны иметь подтвержденный диагноз ОМЛ или МДС/ОМЛ с бластами от 10% до 19% в соответствии с Международной согласованной классификацией 2022 г. или классификацией ВОЗ 2022 г.43,44.

   Когорта повышения дозы:

2. Пациенты ≥18 лет с Р/Р ОМЛ или Р/Р МДС/ОМЛ, кроме острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) или ОМЛ с коровым связывающим фактором (CBF) без доступных стандартных вариантов лечения.

3. Рецидивирующее или рефрактерное заболевание, определяемое по стандартным критериям следующим образом.

   а. Рецидив: бласты костного мозга ≥5%, повторное появление бластов в крови или развитие экстрамедуллярного заболевания после достижения CR/CRi/MLFS b. Рефрактерный: Неспособность достичь CR/CRi/MLFS после начального лечения с признаками персистирующего лейкоза по анализу крови и/или костного мозга c. Надлежащая предшествующая терапия для того, чтобы пациент считался рецидивирующим или рефрактерным, включает следующее: i. Индукция на основе схемы 7+3: 2 цикла для пациентов моложе 60 лет и 1 цикл для пациентов старше 60 лет или неподходящих для интенсивной терапии ii. 1 цикл индукционного режима, содержащий среднюю или более высокую дозу цитарабина iii. 2 цикла венетоклакса с HMA/LDAC +/- другие препараты iv. 4 цикла только HMA d. Для пациентов с первым рецидивом в когорту эскалации дозы будут включены только пациенты с ранним первым рецидивом, т. е. продолжительность первой ремиссии ≤12 месяцев.

4. Пациенты с рецидивом после алло-ТСК могут иметь право на участие, если они оправились от всех токсических эффектов, связанных с трансплантацией, и полностью прекратили иммуносупрессию, с хронической РТПХ не более 1 степени. Физиологическая доза стероидов (≤10 мг преднизолона или эквивалента) может быть приемлемой.
5. Пациенты с действенными мутациями с доступными методами лечения, одобренными FDA, например, ингибиторами FLT3, IDH1/2, могут быть зачислены после того, как они исчерпали такие доступные варианты лечения, одобренные FDA.

Когорта увеличения дозы:

В когорту увеличения дозы будут включены только пожилые/непригодные пациенты с недавно диагностированным неблагоприятным риском ОМЛ или МДС/ОМЛ, которые не подходят для интенсивной химиотерапии и/или не подходят или отказываются от получения алло-СКТ.

6. Неблагоприятный риск AML или MDS/AML, определенный в соответствии с рекомендациями AML ELN 2022.

7. Возраст ≥ 75 лет или

8. Возраст ≥ 18 лет, по крайней мере, с одним из следующих сопутствующих заболеваний.

1. ЭКОГ ПС 2 или 3
2. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤ 50%
3. Диффузионная способность легких по монооксиду углерода (DLCO) ≤ 65% от ожидаемого
4. Объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) ≤ 65% ожидаемого
5. Хроническая стабильная стенокардия или застойная сердечная недостаточность, контролируемая медикаментозно

6. Другие сопутствующие заболевания или состояния, которые, по мнению исследователя, несовместимы с интенсивной химиотерапией или алло-ТСК, которые должны быть задокументированы

   9. Пациенты с предшествующей апластической анемией, миелодиспластическим синдромом или хроническим миеломоноцитарным лейкозом могут иметь право на участие, если они ранее не получали гипометилирующий агент, ингибиторы BCL2, ингибиторы MCL1, химиотерапию (определяющую или терапевтическую цель) или алло-ТСК при МДС. Приемлемые предшествующие терапии включают стимуляторы эритропоэтина, агонисты рецепторов тромбопоэтина, леналидомид, луспатарцепт, антитимоцитарный глобулин, циклоспорин и препараты, хелатирующие железо.

   Все пациенты:

   10. Адекватная функция печени (прямой билирубин ≤ 2 x верхняя граница нормы (ВГН), если повышение не связано с болезнью Жильбера или лейкемией, а АСТ и/или АЛТ ≤ 2,5 x ВГН, если не считается, что это связано с вовлечением лейкемии, в этом случае прямой билирубин или АСТ и/или АЛТ ≤ 3 x ВГН будут считаться подходящими.)

   11. Адекватная функция почек с клиренсом креатинина ≥ 45 мл/мин, рассчитанным по формуле Кокрофта-Голта или измеренным при 24-часовом сборе мочи.

   12. Воздействие этих агентов на развивающийся человеческий плод неизвестно. По этой причине, а также из-за того, что другие терапевтические средства, используемые в этом испытании, могут быть тератогенными, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на протяжении всего исследования. участие, и в течение не менее 90 дней после последнего лечения. Сюда входят все пациентки женского пола в период между началом менструации (начиная с 8-летнего возраста) и до 55 лет, если у пациентки нет применимого исключающего фактора, который может быть одним из следующих:

   • Постменопауза (отсутствие менструаций более или равно 12 месяцам подряд).
   • Гистерэктомия или двусторонняя сальпингоофорэктомия в анамнезе.
   • Яичниковая недостаточность (фолликулостимулирующий гормон и эстрадиол в менопаузальном диапазоне, получившие лучевую терапию всего таза).

   • Двусторонняя перевязка маточных труб или другая хирургическая стерилизация в анамнезе.

     13. Одобренными методами контрацепции являются следующие: гормональная контрацепция (т. е. противозачаточные таблетки, инъекции, имплантат, трансдермальный пластырь, вагинальное кольцо), внутриматочная спираль (ВМС), перевязка маточных труб или гистерэктомия, субъект/партнер после вазэктомии, имплантация или инъекционные контрацептивы и презервативы плюс спермицид. Воздержание от сексуальной активности в течение всего периода исследования и периода вымывания препарата является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контроля над рождаемостью. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

     14. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 4 месяца после завершения лечения.

     15. Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

   Критерий исключения:

   1. Пациенты с t(15;17), t(8;21), inv(16) или t(16;16) кариотипическими аномалиями.

   16. У пациента количество лейкоцитов > 15 x 10⁹/л. Использование гидроксимочевины и/или цитарабина (всего до 2 г/м2) в качестве поддерживающей терапии разрешено для соответствия этому критерию.

   17. Пациенты, которые получали высокие дозы (например, > 10 мг преднизона или эквивалента) системной стероидной терапии или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 1 недели или 5 периодов полувыведения с даты первой инфузии NK-клеток (цикл 1, день 8), в зависимости от того, что длиннее.

   18. Пациенты с известным симптоматическим или неконтролируемым лейкозом ЦНС. 19. У пациента системная грибковая, бактериальная, вирусная или другая инфекция, при которой проявляются постоянные признаки/симптомы, связанные с инфекцией, без улучшения, несмотря на соответствующее лечение.

   20. Любые признаки или симптомы активной патологии ЦНС в течение 6 месяцев после скрининга, включая судороги в анамнезе, требующие противоэпилептических препаратов, очаговый неврологический дефицит, инсульт, деменцию, черепно-мозговую травму или органическую патологию головного мозга. Любое субарахноидальное кровоизлияние или кровотечение из ЦНС в течение 3 месяцев после скрининга.

   21. Пациенты с любыми тяжелыми желудочно-кишечными или метаболическими заболеваниями, которые могут препятствовать всасыванию пероральных исследуемых препаратов по определению исследователя.

   22. Активные и неконтролируемые сопутствующие заболевания, включая декомпенсированную застойную сердечную недостаточность III/IV класса по NYHA, клинически значимую и неконтролируемую аритмию по оценке лечащего врача.

   23. Известный активный гепатит B (HBV) или гепатит C (HCV) с определяемой вирусной ДНК или РНК, соответственно, или известная ВИЧ-инфекция.

   24. Скорректированный интервал QT (QTc)> 480 мсек или история пируэтной тахикардии.

   25. Любое другое медицинское, психологическое или социальное состояние, которое может помешать участию в исследовании или его соблюдению или поставить под угрозу безопасность пациента, по мнению исследователя.

   26. Любое предшествовавшее или сопутствующее злокачественное новообразование, за исключением случаев, когда пациент завершил окончательное лечебное лечение с химиотерапией и/или хирургическим вмешательством и/или лучевой терапией по крайней мере за 3 месяца до включения в исследование. Пациенты, завершившие радикальное лечение следующих состояний, могут иметь право на участие сразу же после завершения радикальной лечебной терапии, после заживления ран и отсутствия признаков остаточного заболевания при обследовании, визуализации и/или цитологическом исследовании/патологии, например, немеланома рак кожи или карцинома in situ, например, протоковая карцинома in situ, уротелиальный рак, рак шейки матки, локализованный рак предстательной железы, предраковый полип толстой кишки и т. д.

   27. Вес <50 кг

   28. Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до скрининга или обширная рана, которая не полностью зажила.

   29. Пациенты, находящиеся под мерой правовой защиты (опека, попечительство или охрана правосудия) и/или с неконтролируемыми сопутствующими психическими заболеваниями, продолжающимся злоупотреблением запрещенными психоактивными веществами, неспособностью, любым нарушением или нежеланием соблюдать лечение, последующее наблюдение, требования и процедуры настоящего клинического пробный.

   30. Известная гиперчувствительность или тяжелая аллергия на компоненты исследуемого препарата или растворители.

   31. Кормящие женщины, женщины детородного возраста (WOCBP) с положительным тестом мочи или сыворотки на беременность или женщины WOCBP, которые не желают поддерживать адекватную контрацепцию

   32. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку исследуемые агенты могут оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений (НЯ) у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери исследуемыми препаратами, грудное вскармливание следует прекратить, если мать проходит лечение в рамках данного исследования.