En fase Ib-studie av azacitidin, venetoklaks og allogene NK-celler for akutt myeloisk leukemi (ADVENT-AML)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter må ha en bekreftet diagnose av AML, eller MDS/AML med 10 % til 19 % blaster, i henhold til International Consensus Classification 2022 eller WHO 2022-klassifiseringen.43,44

   Doseeskaleringskohort:

2. Pasienter ≥18 år med R/R AML eller R/R MDS/AML, annet enn akutt promyelocytisk leukemi (APL), eller kjernebindingsfaktor (CBF) AML uten tilgjengelige standardbehandlingsalternativer.

3. Tilbakefallende eller refraktær sykdom definert av standardkriterier som følger

   en. Tilbakefall: Benmargsblaster ≥5 %, gjenopptreden av blaster i blodet eller utvikling av ekstramedullær sykdom etter oppnåelse av CR/CRi/MLFS b. Refraktær: Unnlatelse av å oppnå CR/CRi/MLFS etter innledende behandling, med tegn på vedvarende leukemi ved blod- og/eller benmargsevaluering c. Passende tidligere behandling for at pasienten skal anses som tilbakefall eller refraktær inkluderer følgende i. 7+3 basert induksjon: 2 sykluser for pasienter <60 år, og 1 syklus for pasienter som enten er ≥60 år eller uegnet for intensiv terapi ii. 1 syklus med induksjonsregime som inneholder mellomdose eller høyere av cytarabin iii. 2 sykluser med venetoklaks med HMA/LDAC +/- andre midler iv. 4 sykluser med HMA alene d. For pasienter i første tilbakefall vil doseeskaleringskohorten kun inkludere pasienter i tidlig første tilbakefall, dvs. første remisjonsvarighet på ≤12 måneder.

4. Pasienter som får tilbakefall etter allo-SCT kan være kvalifisert hvis de har kommet seg etter alle transplantasjonsrelaterte toksisiteter og ikke har all immunsuppresjon, med ikke mer enn grad 1 kronisk GVHD. Fysiologisk dose av steroider (≤10 mg prednison eller tilsvarende) kan være akseptabel.
5. Pasienter med handlingsbare mutasjoner med tilgjengelige FDA-godkjente terapier, f.eks. FLT3, IDH1/2-hemmere, kan bli registrert etter at de har brukt opp slike tilgjengelige FDA-godkjente behandlingsalternativer.

Doseutvidelseskohort:

Doseutvidelseskohort vil kun inkludere eldre/uegnede pasienter med nylig diagnostisert uønsket risiko AML eller MDS/AML som ikke er kvalifisert for intensiv kjemoterapi og/eller ikke er kvalifisert for eller avslår å motta allo-SCT.

6. Uønsket risiko AML eller MDS/AML definert i henhold til AML ELN 2022-anbefalingene.

7. Alder ≥ 75 år, eller

8. Alder ≥ 18 år med minst én av følgende komorbiditeter

1. ECOG PS 2 eller 3
2. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≤ 50 %
3. Lungediffusjonskapasitet for karbonmonoksid (DLCO) ≤ 65 % av forventet
4. Forsert ekspirasjonsvolum på 1 sekund (FEV1) ≤ 65 % av forventet
5. Kronisk stabil angina eller kongestiv hjertesvikt kontrollert med medisiner

6. Annen komorbiditet eller tilstander som etterforskeren vurderer som uforenlig med intensiv kjemoterapi, eller allo-SCT som må dokumenteres

   9. Pasienter med forutgående aplastisk anemi, myelodysplastisk syndrom eller kronisk myelomonocytisk leukemi kan være kvalifisert hvis de ikke tidligere hadde fått hypometylerende middel, BCL2-hemmere, MCL1-hemmere, kjemoterapi (definitiv eller terapeutisk hensikt), eller allo-SCT for MDS. Akseptable tidligere terapier inkluderer erytropoietinstimulerende midler, trombopoietinreseptoragonister, lenalidomid, luspatarcept, anti-tymocyttglobulin, ciklosporin og jernchelaterende midler.

   Alle pasienter:

   10. Tilstrekkelig leverfunksjon (direkte bilirubin ≤ 2 x øvre normalgrense (ULN) med mindre økning skyldes Gilberts sykdom eller leukemipåvirkning, og ASAT og/eller ALAT ≤ 2,5 x ULN med mindre det vurderes på grunn av leukemipåvirkning, i så fall direkte bilirubin eller ASAT og/eller ALAT ≤ 3 x ULN vil bli vurdert som kvalifisert.)

   11. Tilstrekkelig nyrefunksjon med kreatininclearance ≥ 45 mL/min beregnet ved Cockcroft-Gault-formelen eller målt ved 24-timers urinsamling

   12. Effekten av disse midlene på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn, og fordi andre terapeutiske midler som brukes i denne studien kan være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart, så lenge studien varer deltakelse, og i minst 90 dager etter siste behandling. Dette inkluderer alle kvinnelige pasienter mellom begynnelsen av menstruasjonen (så tidlig som 8 år) og 55 år med mindre pasienten har en gjeldende ekskluderende faktor som kan være en av følgende:

   • Postmenopausal (ingen menstruasjon i mer enn eller lik 12 påfølgende måneder).
   • Anamnese med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.
   • Ovariesvikt (follikkelstimulerende hormon og østradiol i overgangsalderen, som har mottatt strålebehandling av hele bekkenet).

   • Anamnese med bilateral tubal ligering eller annen kirurgisk steriliseringsprosedyre.

     13. Godkjente prevensjonsmetoder er som følger: Hormonell prevensjon (dvs. p-piller, injeksjon, implantat, transdermal plaster, vaginalring), intrauterin enhet (IUD), tubal ligering eller hysterektomi, subjekt/partner etter vasektomi, implanterbar eller injiserbare prevensjonsmidler, og kondomer pluss sæddrepende middel. Å ikke delta i seksuell aktivitet under hele prøveperioden og utvaskingsperioden er en akseptabel praksis; Men periodisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable metoder for prevensjon. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

     14. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført behandling.

     15. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

   Ekskluderingskriterier:

   1. Pasienter med t(15;17), t(8;21), inv(16) eller t(16;16) karyotypisk abnormitet

   16. Pasienten har et antall hvite blodlegemer > 15 x 10⁹/L. Hydroxyurea og/eller cytarabin (opptil 2 g/m2 totalt) brukt som støttende behandling er tillatt å oppfylle dette kriteriet.

   17. Pasienter som har mottatt høydose (f.eks. > 10 mg prednison eller tilsvarende) systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 1 uke eller 5 halveringstider etter første NK-celleinfusjonsdato (syklus 1 dag 8), den som er lengst.

   18. Pasienter med kjent symptomatisk eller ukontrollert CNS-leukemi. 19. Pasienten har systemisk sopp-, bakterie-, virus- eller annen infeksjon som viser pågående tegn/symptomer relatert til infeksjonen uten bedring til tross for passende behandling.

   20. Eventuelle tegn eller symptomer på aktiv CNS-patologi innen 6 måneder etter screening, inkludert historie med anfall som krever antiepileptika, fokal nevrologisk underskudd, hjerneslag, demens, hjerneskade eller organisk hjernepatologi. Enhver subaraknoidal blødning eller CNS-blødning innen 3 måneder etter screening.

   21. Pasienter med en alvorlig gastrointestinal eller metabolsk tilstand som kan forstyrre absorpsjonen av orale studiemedisiner som bestemt av utrederen.

   22. Aktive og ukontrollerte komorbiditeter inkludert dekompensert kongestiv hjertesvikt NYHA klasse III/IV, klinisk signifikant og ukontrollert arytmi som bedømt av behandlende lege.

   23. Kjent aktiv hepatitt B (HBV) eller Hepatitt C (HCV) infeksjon med henholdsvis påvisbart viralt DNA eller RNA, eller kjent HIV-infeksjon.

   24. Korrigert QT-intervall (QTc) > 480 msek eller historie med Torsades de pointes

   25. Enhver annen medisinsk, psykologisk eller sosial tilstand som kan forstyrre studiedeltakelse eller etterlevelse, eller kompromittere pasientsikkerheten etter etterforskerens mening.

   26. Enhver tidligere eller samtidig malignitet, unntatt når pasienten har fullført definitiv kurativ behandling med kjemoterapi og/eller kirurgi og/eller strålebehandling minst 3 måneder før innmelding. Pasienter som har fullført definitiv behandling for følgende tilstander kan være kvalifisert umiddelbart etter fullføring av definitiv kurativ terapi, etter tilheling av sår, og ingen tegn på gjenværende sykdom ved undersøkelse, bildediagnostikk og/eller cytologi/patologi, f.eks. ikke-melanom hudkreft, eller et karsinom in situ, for eksempel duktalt karsinom in situ, urotelkreft, livmorhalskreft, lokalisert prostatakreft, pre-cancerøs kolonpolypp, etc.

   27. Vekt <50 kg

   28. Større operasjon innen 4 uker før screening eller et større sår som ikke har grodd helt.

   29. Pasienter under rettslig beskyttelsestiltak (vergemål, forvalterskap eller rettssikkerhet) og/eller ukontrollerte psykiatriske komorbiditeter, pågående ulovlig rusmisbruk, manglende evne, enhver svekkelse eller manglende vilje til å overholde behandlingene, oppfølgingen, kravene og prosedyrene i denne kliniske klinikken. prøve.

   30. En kjent overfølsomhet eller alvorlig allergi for å studere legemiddelkomponenter eller fortynningsmidler

   31. Ammende kvinner, kvinner i fertil alder (WOCBP) med positiv urin- eller serumgraviditetstest, eller WOCBP som ikke er villige til å opprettholde tilstrekkelig prevensjon

   32. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi studiemidler kan ha potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser (AE) hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med studiemidler, bør amming avbrytes hvis mor behandles i denne studien.