Et fase Ib-forsøg med Azacitidin, Venetoclax og Allogene NK-celler til akut myeloid leukæmi (ADVENT-AML)

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal have en bekræftet diagnose af AML eller MDS/AML med 10 % til 19 % blaster i henhold til den internationale konsensusklassifikation 2022 eller WHO 2022-klassifikationen.43,44

   Dosiseskaleringskohorte:

2. Patienter ≥18 år med R/R AML eller R/R MDS/AML, bortset fra akut promyelocytisk leukæmi (APL) eller core binding factor (CBF) AML uden tilgængelige standardbehandlingsmuligheder.

3. Tilbagefaldende eller refraktær sygdom defineret ved standardkriterier som følger

   en. Tilbagefald: Knoglemarvsblaster ≥ 5 %, tilbagevenden af ​​blaster i blodet eller udvikling af ekstramedullær sygdom efter opnåelse af CR/CRi/MLFS b. Refraktær: Manglende opnåelse af CR/CRi/MLFS efter indledende behandling, med tegn på vedvarende leukæmi ved blod- og/eller knoglemarvsevaluering c. Passende forudgående behandling for at patienten kan anses for at være tilbagefaldende eller refraktær omfatter følgende: 7+3 baseret induktion: 2 cyklusser for patienter <60 år og 1 cyklus for patienter, der enten er ≥60 år eller uegnede til intensiv terapi ii. 1 cyklus med induktionsregime indeholdende mellemdosis eller højere af cytarabin iii. 2 cyklusser af venetoclax med HMA/LDAC +/- andre midler iv. 4 cyklusser af HMA alene d. For patienter i første tilbagefald vil dosiseskaleringskohorten kun inkludere patienter i tidligt første tilbagefald, dvs. første remissionsvarighed på ≤12 måneder.

4. Patienter, der får recidiv efter allo-SCT, kan være berettigede, hvis de er kommet sig over alle transplantationsrelaterede toksiciteter og er ude af al immunsuppression, med ikke mere end grad 1 kronisk GVHD. Fysiologisk dosis af steroider (≤10 mg prednison eller tilsvarende) kan være acceptabel.
5. Patienter med handlingsegnede mutationer med tilgængelige FDA-godkendte behandlinger, f.eks. FLT3, IDH1/2-hæmmere, kan tilmeldes, efter at de har opbrugt sådanne tilgængelige FDA-godkendte behandlingsmuligheder.

Dosisudvidelseskohorte:

Dosisudvidelseskohorte vil kun indskrive ældre/uegnede patienter med nyligt diagnosticeret uønsket risiko AML eller MDS/AML, som ikke er berettigede til intensiv kemoterapi og/eller ikke er berettigede til eller afslår at modtage allo-SCT.

6. Uønsket risiko AML eller MDS/AML defineret i henhold til AML ELN 2022-anbefalinger.

7. Alder ≥ 75 år, eller

8. Alder ≥ 18 år med mindst én af følgende følgesygdomme

1. ECOG PS 2 eller 3
2. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 50 %
3. Lungediffuserende kapacitet for kulilte (DLCO) ≤ 65 % af forventet
4. Forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) ≤ 65 % af forventet
5. Kronisk stabil angina eller kongestiv hjerteinsufficiens kontrolleret med medicin

6. Andre komorbiditet eller tilstande, som efterforskeren vurderer som uforenelige med intensiv kemoterapi eller allo-SCT, som skal dokumenteres

   9. Patienter med forudgående aplastisk anæmi, myelodysplastisk syndrom eller kronisk myelomonocytisk leukæmi kan være berettigede, hvis de ikke tidligere havde fået hypomethylerende middel, BCL2-hæmmere, MCL1-hæmmere, kemoterapi (definitiv eller terapeutisk hensigt) eller allo-SCT for MDS. Acceptable tidligere terapier indbefatter erythropoietin-stimulerende midler, thrombopoietin-receptoragonister, lenalidomid, luspatarcept, anti-thymocytglobulin, cyclosporin og jernchelaterende midler.

   Alle patienter:

   10. Tilstrækkelig leverfunktion (direkte bilirubin ≤ 2 x øvre normalgrænse (ULN), medmindre stigningen skyldes Gilberts sygdom eller leukæmipåvirkning, og ASAT og/eller ALAT ≤ 2,5 x ULN, medmindre det overvejes på grund af leukæmipåvirkning, i hvilket tilfælde direkte bilirubin eller ASAT og/eller ALAT ≤ 3 x ULN vil blive betragtet som kvalificerede.)

   11. Tilstrækkelig nyrefunktion med kreatininclearance ≥ 45 ml/min. beregnet ved Cockcroft-Gault-formlen eller målt ved 24-timers urinopsamling

   12. Virkningerne af disse midler på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund, og fordi andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, kan være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart, i hele undersøgelsens varighed deltagelse, og i mindst 90 dage efter sidste behandling. Dette omfatter alle kvindelige patienter mellem starten af ​​menstruation (så tidligt som 8 års alderen) og 55 år, medmindre patienten præsenterer sig for en relevant ekskluderende faktor, som kan være en af ​​følgende:

   • Postmenopausal (ingen menstruation i mere end eller lig med 12 på hinanden følgende måneder).
   • Anamnese med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.
   • Ovariesvigt (follikelstimulerende hormon og østradiol i overgangsalderen, som har modtaget strålebehandling af hele bækkenet).

   • Anamnese med bilateral tubal ligering eller en anden kirurgisk steriliseringsprocedure.

     13. Godkendte præventionsmetoder er som følger: Hormonel prævention (dvs. p-piller, injektion, implantat, transdermalt plaster, vaginal ring), intrauterin enhed (IUD), tubal ligering eller hysterektomi, patient/partner efter vasektomi, implanterbar eller injicerbare præventionsmidler og kondomer plus sæddræbende middel. Ikke at deltage i seksuel aktivitet i hele forsøgets varighed og udvaskningsperioden er en acceptabel praksis; dog er periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable præventionsmetoder. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

     14. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutning af behandlingen.

     15. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

   Ekskluderingskriterier:

   1. Patienter med t(15;17), t(8;21), inv(16) eller t(16;16) karyotypisk abnormitet

   16. Patienten har et antal hvide blodlegemer > 15 x 10⁹/L. Hydroxyurea og/eller cytarabin (op til 2 g/m2 i alt) anvendt som støttende behandling er tilladt at opfylde dette kriterium.

   17. Patienter, der har modtaget højdosis (f.eks. > 10 mg prednison eller tilsvarende) systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 1 uge eller 5 halveringstider efter første NK-celle-infusionsdato (cyklus 1 dag 8), alt efter hvad der er længst.

   18. Patienter med kendt symptomatisk eller ukontrolleret CNS leukæmi. 19. Patienten har systemisk svampe-, bakteriel, viral eller anden infektion, der udviser vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen uden bedring på trods af passende behandling.

   20. Eventuelle tegn eller symptomer på aktiv CNS-patologi inden for 6 måneder efter screening, inklusive anamnese med anfald, der kræver anti-epileptika, fokal neurologisk underskud, slagtilfælde, demens, hjerneskade eller organisk hjernepatologi. Enhver subaraknoidal blødning eller CNS-blødning inden for 3 måneder efter screening.

   21. Patienter med enhver alvorlig gastrointestinal eller metabolisk tilstand, som kunne interferere med absorptionen af ​​oral undersøgelsesmedicin som bestemt af investigator.

   22. Aktive og ukontrollerede komorbiditeter inklusive dekompenseret kongestiv hjertesvigt NYHA klasse III/IV, klinisk signifikant og ukontrolleret arytmi som vurderet af den behandlende læge.

   23. Kendt aktiv hepatitis B (HBV) eller Hepatitis C (HCV) infektion med henholdsvis påviselig viral DNA eller RNA eller kendt HIV infektion.

   24. Korrigeret QT-interval (QTc) > 480 msek eller historie om Torsades de pointes

   25. Enhver anden medicinsk, psykologisk eller social tilstand, der kan forstyrre undersøgelsesdeltagelse eller compliance, eller kompromittere patientsikkerheden efter investigatorens mening.

   26. Enhver tidligere eller samtidig malignitet, undtagen når patienten har afsluttet den endelige behandling med kemoterapi og/eller kirurgi og/eller strålebehandling mindst 3 måneder før indskrivning. Patienter, der har afsluttet endelig behandling for følgende tilstande, kan være berettigede umiddelbart efter afslutning af definitiv kurativ behandling, efter heling af sår og ingen tegn på resterende sygdom ved undersøgelse, billeddannelse og/eller cytologi/patologi, f.eks. non-melanom hudkræft eller et karcinom in situ, fx duktalt karcinom in situ, urotelial cancer, livmoderhalskræft, lokaliseret prostatacancer, præ-cancerøs colon polyp osv.

   27. Vægt <50 kg

   28. Større operation inden for 4 uger før screening eller et større sår, der ikke er helt helet.

   29. Patienter under retsbeskyttelsesforanstaltning (værgemål, formynderskab eller retfærdighedsbeskyttelse) og/eller ukontrollerede psykiatriske følgesygdomme, vedvarende ulovligt stofmisbrug, manglende evne, enhver svækkelse eller manglende vilje til at overholde behandlingerne, opfølgningen, kravene og procedurerne i denne kliniske forsøg.

   30. En kendt overfølsomhed eller alvorlig allergi over for undersøgelse af lægemiddelkomponenter eller fortyndingsmidler

   31. Ammende kvinder, kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) med positiv urin- eller serumgraviditetstest eller WOCBP, som ikke er villige til at opretholde tilstrækkelig prævention

   32. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi undersøgelsesmidler kan have potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser (AE'er) hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med undersøgelsesmidler, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles i denne undersøgelse.