Een fase Ib-onderzoek met azacitidine, venetoclax en allogene NK-cellen voor acute myeloïde leukemie (ADVENT-AML)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten een bevestigde diagnose van AML hebben, of MDS/AML met 10% tot 19% blasten, volgens de International Consensus Classification 2022 of de WHO 2022 classificatie.43,44

   Dosisescalatie cohort:

2. Patiënten ≥18 jaar met R/R AML of R/R MDS/AML, anders dan acute promyelocytische leukemie (APL) of core binding factor (CBF) AML zonder beschikbare standaardbehandelingsopties.

3. Recidiverende of refractaire ziekte gedefinieerd door standaardcriteria als volgt

   A. Recidiverend: Beenmergblasten ≥5%, opnieuw verschijnen van blasten in het bloed, of ontwikkeling van extramedullaire ziekte na het bereiken van CR/CRi/MLFS b. Refractair: het niet bereiken van CR/CRi/MLFS na initiële behandeling, met bewijs van aanhoudende leukemie door bloed- en/of beenmergevaluatie c. Geschikte eerdere therapie om de patiënt als recidiverend of refractair te beschouwen, omvat het volgende i. Op 7+3 gebaseerde inductie: 2 cycli voor patiënten <60 jaar, en 1 cyclus voor patiënten die ≥60 jaar zijn of ongeschikt voor intensieve therapie ii. 1 inductiekuur met een gemiddelde dosis cytarabine of hoger iii. 2 cycli venetoclax met HMA/LDAC +/- andere middelen iv. 4 cycli HMA alleen d. Voor patiënten met een eerste recidief zal het dosisescalatiecohort alleen patiënten inschrijven met een vroege eerste recidief, d.w.z. een eerste remissieduur van ≤12 maanden.

4. Patiënten die terugvallen na allo-SCT kunnen in aanmerking komen als ze zijn hersteld van alle transplantatiegerelateerde toxiciteiten en geen immunosuppressie meer hebben, met niet meer dan graad 1 chronische GVHD. Fysiologische dosis steroïden (≤10 mg prednison of equivalent) kan acceptabel zijn.
5. Patiënten met bruikbare mutaties met beschikbare door de FDA goedgekeurde therapieën, bijv. FLT3-, IDH1/2-remmers, kunnen worden ingeschreven nadat ze dergelijke beschikbare door de FDA goedgekeurde behandelingsopties hebben uitgeput.

Dosisuitbreidingscohort:

Dosisuitbreidingscohort zal alleen oudere/ongeschikte patiënten inschrijven met nieuw gediagnosticeerde AML of MDS/AML met een nadelig risico die niet in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie en/of niet in aanmerking komen voor of weigeren om allo-SCT te ontvangen.

6. Negatief risico AML of MDS/AML gedefinieerd volgens AML ELN 2022 aanbevelingen.

7. Leeftijd ≥ 75 jaar, of

8. Leeftijd ≥ 18 jaar met ten minste één van de volgende comorbiditeiten

1. ECOG PS 2 of 3
2. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≤ 50%
3. Longdiffusiecapaciteit voor koolmonoxide (DLCO) ≤ 65% van verwacht
4. Geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) ≤ 65% van verwacht
5. Chronische stabiele angina of congestief hartfalen onder controle met medicatie

6. Andere comorbiditeit of aandoeningen die volgens de onderzoeker onverenigbaar zijn met intensieve chemotherapie of allo-SCT die moeten worden gedocumenteerd

   9. Patiënten met voorafgaande aplastische anemie, myelodysplastisch syndroom of chronische myelomonocytaire leukemie kunnen in aanmerking komen als ze niet eerder een hypomethyleringsmiddel, BCL2-remmers, MCL1-remmers, chemotherapie (definitieve of therapeutische bedoeling) of allo-SCT voor MDS hebben gekregen. Aanvaardbare eerdere therapieën omvatten erytropoëtinestimulerende middelen, trombopoëtinereceptoragonisten, lenalidomide, luspatarcept, anti-thymocytglobuline, ciclosporine en ijzerchelaatvormende middelen.

   Alle patiënten:

   10. Adequate leverfunctie (directe bilirubine ≤ 2 x bovengrens van normaal (ULN) tenzij verhoging het gevolg is van de ziekte van Gilbert of betrokkenheid van leukemie, en ASAT en/of ALAT ≤ 2,5 x ULN tenzij beschouwd als gevolg van betrokkenheid van leukemie, in welk geval directe bilirubine of ASAT en/of ALAT ≤ 3 x ULN komen in aanmerking.)

   11. Adequate nierfunctie met creatinineklaring ≥ 45 ml/min berekend met de Cockcroft-Gault-formule of gemeten door 24-uurs urineverzameling

   12. De effecten van deze middelen op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden, en omdat andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt, teratogeen kunnen zijn, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van het onderzoek. deelname, en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste behandeling. Dit omvat alle vrouwelijke patiënten tussen het begin van de menstruatie (al vanaf de leeftijd van 8 jaar) en 55 jaar, tenzij de patiënt een toepasselijke uitsluitingsfactor vertoont die een van de volgende kan zijn:

   • Postmenopauzale (geen menstruatie in meer dan of gelijk aan 12 opeenvolgende maanden).
   • Geschiedenis van hysterectomie of bilaterale salpingo-ovariëctomie.
   • Ovariumfalen (follikelstimulerend hormoon en oestradiol in de menopauze, die bestralingstherapie voor het hele bekken hebben gekregen).

   • Geschiedenis van bilaterale tubaligatie of een andere chirurgische sterilisatieprocedure.

     13. Goedgekeurde anticonceptiemethoden zijn de volgende: hormonale anticonceptie (d.w.z. anticonceptiepil, injectie, implantaat, pleister voor transdermaal gebruik, vaginale ring), intra-uterien apparaat (IUD), afbinden van de eileiders of hysterectomie, persoon/partner na vasectomie, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva en condooms plus zaaddodend middel. Geen seksuele activiteit uitoefenen gedurende de totale duur van de proef en de uitwasperiode van het geneesmiddel is een aanvaardbare praktijk; periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter geen aanvaardbare methoden voor anticonceptie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.

     14. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de behandeling.

     15. Het vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen.

   Uitsluitingscriteria:

   1. Patiënten met t(15;17), t(8;21), inv(16) of t(16;16) karyotypische afwijking

   16. Patiënt heeft een aantal witte bloedcellen > 15 x 10⁹/L. Hydroxyurea en/of cytarabine (tot 2 g/m2 totaal) gebruikt als ondersteunende zorg mag aan dit criterium voldoen.

   17. Patiënten die een hoge dosis (bijv. > 10 mg prednison of equivalent) systemische steroïdtherapie of een andere vorm van immunosuppressieve therapie hebben gekregen binnen 1 week of 5 halfwaardetijden na de eerste NK-cel-infusiedatum (cyclus 1 Dag 8), welke langer is.

   18. Patiënten met bekende symptomatische of ongecontroleerde CZS-leukemie. 19. Patiënt heeft een systemische schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie die aanhoudende tekenen/symptomen vertoont die verband houden met de infectie zonder verbetering ondanks de juiste behandeling.

   20. Tekenen of symptomen van actieve CZS-pathologie binnen 6 maanden na screening, waaronder een voorgeschiedenis van aanvallen waarvoor anti-epileptica nodig zijn, focale neurologische uitval, beroerte, dementie, hersenletsel of organische hersenpathologie. Elke subarachnoïdale bloeding of CZS-bloeding binnen 3 maanden na screening.

   21. Patiënten met een ernstige gastro-intestinale of metabole aandoening die de absorptie van orale onderzoeksmedicatie zou kunnen verstoren, zoals bepaald door de onderzoeker.

   22. Actieve en ongecontroleerde comorbiditeiten waaronder gedecompenseerd congestief hartfalen NYHA klasse III/IV, klinisch significante en ongecontroleerde aritmie zoals beoordeeld door de behandelend arts.

   23. Bekende actieve infectie met hepatitis B (HBV) of hepatitis C (HCV) met detecteerbaar viraal DNA of RNA, respectievelijk, of bekende HIV-infectie.

   24. Gecorrigeerd QT-interval (QTc) > 480 msec of voorgeschiedenis van torsades de pointes

   25. Elke andere medische, psychologische of sociale aandoening die naar de mening van de onderzoeker de deelname aan of de naleving van het onderzoek kan belemmeren, of de veiligheid van de patiënt in gevaar kan brengen.

   26. Elke eerdere of gelijktijdige maligniteit, behalve wanneer de patiënt ten minste 3 maanden voorafgaand aan inschrijving een definitieve curatieve intentiebehandeling met chemotherapie en/of chirurgie en/of radiotherapie heeft voltooid. Patiënten die een definitieve behandeling voor de volgende aandoeningen hebben voltooid, kunnen in aanmerking komen onmiddellijk na voltooiing van definitieve curatieve therapie, na genezing van wonden en geen bewijs van restziekte door onderzoek, beeldvorming en/of cytologie/pathologie, bijv. niet-melanoom huidkanker, of een carcinoom in situ, bijv. ductaal carcinoom in situ, urotheelkanker, baarmoederhalskanker, gelokaliseerde prostaatkanker, precancereuze colonpoliep, enz.

   27. Gewicht <50 kg

   28. Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de screening of een grote wond die niet volledig is genezen.

   29. Patiënten onder wettelijke beschermingsmaatregel (voogdij, curatele of vrijwaring van gerechtigheid) en/of ongecontroleerde psychiatrische comorbiditeiten, aanhoudend misbruik van ongeoorloofde middelen, onvermogen, enige beperking of onwil om te voldoen aan de behandelingen, follow-up, vereisten en procedures van deze klinische proces.

   30. Een bekende overgevoeligheid of ernstige allergie voor het bestuderen van geneesmiddelcomponenten of verdunningsmiddelen

   31. Vrouwen die borstvoeding geven, vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) met een positieve urine- of serumzwangerschapstest, of WOCBP die niet bereid zijn om adequate anticonceptie te gebruiken

   32. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat studiemiddelen mogelijk teratogene of abortieve effecten kunnen hebben. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen (AE's) bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met studiemiddelen, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder in dit onderzoek wordt behandeld.