급성 골수성 백혈병(ADVENT-AML)에 대한 Azacitidine, Venetoclax 및 동종이형 NK 세포의 Ib 상 시험

포함 기준:

1. 환자는 International Consensus Classification 2022 또는 WHO 2022 분류에 따라 AML 또는 10%~19% 모세포가 있는 MDS/AML 진단을 받아야 합니다.43,44

   용량 증량 코호트:

2. 이용 가능한 표준 치료 옵션이 없는 급성 전골수성 백혈병(APL) 또는 핵심 결합 인자(CBF) AML 이외의 R/R AML 또는 R/R MDS/AML이 있는 ≥18세 환자.

3. 다음과 같은 표준 기준에 의해 정의된 재발성 또는 불응성 질환

   ㅏ. 재발: 골수 모세포 ≥5%, 혈액 내 모세포 재발 또는 CR/CRi/MLFS 달성 후 골수외 질환 발생 b. 난치성: 초기 치료 후 CR/CRi/MLFS 달성 실패, 혈액 및/또는 골수 평가에서 지속적인 백혈병의 증거 c. 환자가 재발 또는 불응성으로 간주되기 위한 적절한 선행 요법에는 다음이 포함됩니다. i. 7+3 기반 유도: 60세 미만 환자의 경우 2주기, 60세 이상이거나 집중 치료에 적합하지 않은 환자의 경우 1주기 ii. 중간 용량 이상의 시타라빈을 포함하는 유도 요법의 1주기 iii. HMA/LDAC +/- 기타 제제와 함께 베네토클락스 2주기 iv. HMA 단독 4주기 d. 첫 번째 재발 환자의 경우 용량 증량 코호트는 초기 첫 재발, 즉 첫 번째 관해 기간이 12개월 이하인 환자만 등록합니다.

4. allo-SCT 후 재발하는 환자는 모든 이식 관련 독성에서 회복되었고 모든 면역 억제가 해제되어 1등급 만성 GVHD 이하인 경우 자격이 될 수 있습니다. 스테로이드의 생리학적 용량(≤10mg 프레드니손 또는 이와 동등한 것)이 허용될 수 있습니다.
5. FDA 승인 요법(예: FLT3, IDH1/2 억제제)이 있는 실행 가능한 돌연변이가 있는 환자는 FDA 승인 치료 옵션을 소진한 후에 등록할 수 있습니다.

용량 확장 코호트:

용량 확장 코호트는 집중 화학 요법에 부적격 및/또는 동종 SCT에 부적격하거나 거부하는 새로 진단된 불리한 위험 ​​AML 또는 MDS/AML이 있는 고령/부적합 환자만 등록합니다.

6. AML ELN 2022 권장 사항에 따라 정의된 불리한 위험 ​​AML 또는 MDS/AML.

7. 연령 ≥ 75세, 또는

8. 다음 동반 질환 중 하나 이상이 있는 18세 이상의 연령

1. ECOG PS 2 또는 3
2. 좌심실 박출률(LVEF) ≤ 50%
3. 일산화탄소(DLCO)에 대한 폐 확산 능력 ≤ 예상의 65%
4. 1초간 강제 호기량(FEV1) ≤ 예상의 65%
5. 만성 안정형 협심증 또는 약물로 조절되는 울혈성 심부전

6. 조사자가 집중 화학요법과 양립할 수 없다고 판단하는 기타 동반이환 또는 상태, 또는 문서화해야 하는 동종 SCT

   9. 이전에 재생 불량성 빈혈, 골수이형성 증후군 또는 만성 골수단구성 백혈병이 있는 환자는 이전에 저메틸화제, BCL2 억제제, MCL1 억제제, 화학 요법(확정적 또는 치료적 의도) 또는 MDS에 대한 동종 SCT를 받지 않은 경우 자격이 있을 수 있습니다. 허용되는 이전 요법에는 에리트로포이에틴 자극제, 트롬보포이에틴 수용체 작용제, 레날리도마이드, 루스파타셉트, 항-흉선 세포 글로불린, 사이클로스포린 및 철 킬레이트제가 포함됩니다.

   모든 환자:

   10. 적절한 간 기능(증가가 길버트병 또는 백혈병 침범으로 인한 것이 아닌 한 직접 빌리루빈 ≤ 2 x 정상 상한(ULN), 및 백혈병 침범으로 간주되지 않는 한 AST 및/또는 ALT ≤ 2.5 x ULN, 이 경우 직접적인 빌리루빈 또는 AST 및/또는 ALT ≤ 3 x ULN이 적합한 것으로 간주됩니다.)

   11. Cockcroft-Gault 공식으로 계산하거나 24시간 소변 수집으로 측정한 크레아티닌 청소율 ≥ 45 mL/min의 적절한 신장 기능

   12. 발달중인 인간 태아에 대한 이러한 작용제의 영향은 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유로, 그리고 이 시험에 사용된 다른 치료제가 기형을 유발할 수 있기 때문에 가임 여성과 남성은 연구 시작 전 연구 기간 동안 적절한 피임법(호르몬 또는 배리어 피임 방법, 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 참여, 그리고 마지막 치료 후 최소 90일 동안. 여기에는 월경 시작(빠르게는 8세)에서 55세 사이의 모든 여성 환자가 포함되며, 환자가 다음 중 하나일 수 있는 적용 가능한 배제 요인을 나타내지 않는 한

   • 폐경 후(연속 12개월 이상 월경 없음).
   • 자궁절제술 또는 양측 난관-난소절제술의 병력.
   • 난소 부전(전체 골반 방사선 요법을 받은 폐경기 범위의 난포 자극 호르몬 및 에스트라디올).

   • 양측 난관 결찰 또는 다른 외과적 불임 시술의 이력.

     13. 승인된 피임 방법은 다음과 같습니다. 호르몬 피임(예: 피임약, 주사, 이식, 경피 패치, 질 링), 자궁 내 장치(IUD), 난관 결찰 또는 자궁 절제술, 피험자/파트너 정관 절제술, 이식형 또는 주사 가능한 피임약, 콘돔과 살정제. 시험 기간 및 약물 휴약 기간 동안 성행위를 하지 않는 것은 허용되는 관행입니다. 그러나 주기적인 금욕, 리듬법, 금단법은 허용되는 피임법이 아닙니다. 여성이 자신 또는 파트너가 이 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 즉시 담당 의사에게 알려야 합니다.

     14. 이 프로토콜에서 치료를 받거나 등록한 남성은 또한 연구 이전, 연구 참여 기간 동안 및 치료 완료 후 4개월 동안 적절한 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다.

     15. 서면 동의서를 이해할 수 있는 능력과 기꺼이 서명할 의사가 있습니다.

   제외 기준:

   1. t(15;17), t(8;21), inv(16) 또는 t(16;16) 핵형 이상이 있는 환자

   16. 환자의 백혈구 수가 > 15 x 10⁹/L입니다. 지지 요법으로 사용되는 수산화요소 및/또는 시타라빈(최대 총 2g/m2)은 이 기준을 충족하도록 허용됩니다.

   17. 최초 NK 세포 주입일(주기 1 8일)로부터 1주 또는 5 반감기 이내에 고용량(예: > 10 mg 프레드니손 또는 등가물) 전신 스테로이드 요법 또는 임의의 다른 형태의 면역억제 요법을 받은 환자, 더 긴 것.

   18. 알려진 증상이 있거나 조절되지 않는 CNS 백혈병 환자. 19. 환자는 적절한 치료에도 불구하고 감염과 관련된 지속적인 징후/증상을 보이는 전신 진균, 세균, 바이러스 또는 기타 감염이 있습니다.

   20. 항간질제를 필요로 하는 발작의 병력, 국소 신경학적 결손, 뇌졸중, 치매, 뇌 손상 또는 기질적 뇌 병리를 포함하여 스크리닝 6개월 이내에 활동성 CNS 병리의 모든 징후 또는 증상. 모든 지주막하 출혈 또는 CNS는 스크리닝 3개월 이내에 출혈합니다.

   21. 조사자가 결정한 경구 연구 약물의 흡수를 방해할 수 있는 심각한 위장관 또는 대사 상태가 있는 환자.

   22. 비대상성 울혈성 심부전 NYHA 클래스 III/IV, 치료 의사의 판단에 따라 임상적으로 유의하고 통제되지 않는 부정맥을 포함한 활성 및 통제되지 않는 동반이환.

   23. 각각 바이러스 DNA 또는 RNA가 검출 가능한 활동성 B형 간염(HBV) 또는 C형 간염(HCV) 감염 또는 알려진 HIV 감염.

   24. 수정된 QT 간격(QTc) > 480msec 또는 Torsades de pointes의 이력

   25. 연구 참여 또는 준수를 방해하거나 연구자의 의견에 따라 환자의 안전을 위협할 수 있는 기타 모든 의학적, 심리적 또는 사회적 상태.

   26. 환자가 등록 최소 3개월 전에 화학 요법 및/또는 수술 및/또는 방사선 요법으로 완치 의도 치료를 완료한 경우를 제외한 모든 이전 또는 수반되는 악성 종양. 다음 조건에 대한 최종 치료를 완료한 환자는 최종 치유 의도 요법 완료 직후, 상처 치유 후, 검사, 영상 및/또는 세포학/병리학(예: 비흑색종)에 의한 잔여 질병의 증거가 없는 경우 자격이 있을 수 있습니다. 피부암 또는 상피내암종, 예를 들어 관내암종, 요로상피암, 자궁경부암, 국소 전립선암, 전암성 결장 폴립 등.

   27. 체중 <50kg

   28. 스크리닝 전 4주 이내에 대수술을 받았거나 완전히 치유되지 않은 중대 상처.

   29. 법적 보호 조치(후견인, 수탁자 또는 사법 보호) 및/또는 통제되지 않는 정신과적 합병증, 진행 중인 불법 약물 남용, 무능력, 손상 또는 본 임상의 치료, 후속 조치, 요구 사항 및 절차를 준수하지 않으려는 환자 재판.

   30. 연구 약물 성분 또는 희석제에 대한 알려진 과민성 또는 심각한 알레르기

   31. 수유 중인 여성, 소변 또는 혈청 임신 검사에서 양성인 가임기 여성(WOCBP) 또는 적절한 피임법을 유지할 의사가 없는 WOCBP

   32. 임신한 여성은 연구 물질이 최기형성 또는 낙태 효과에 대한 가능성을 가질 수 있기 때문에 이 연구에서 제외됩니다. 모체를 연구 제제로 치료한 후 이차적으로 수유 중인 영아에서 알려지지 않았지만 잠재적인 부작용(AE) 위험이 있기 때문에, 모체가 이 연구에서 치료를 받는 경우 모유수유를 중단해야 합니다.