Un ensayo de fase Ib de azacitidina, venetoclax y células NK alogénicas para la leucemia mieloide aguda (ADVENT-AML)

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado de AML, o MDS/AML con 10% a 19% de blastos, según la Clasificación del Consenso Internacional 2022 o la clasificación de la OMS 2022.43,44

   Cohorte de escalada de dosis:

2. Pacientes ≥18 años con R/R AML o R/R MDS/AML, que no sea leucemia promielocítica aguda (APL) o factor de unión central (CBF) AML sin opciones de tratamiento estándar disponibles.

3. Enfermedad recidivante o refractaria definida por los criterios estándar de la siguiente manera

   a. Recaída: blastos en la médula ósea ≥5 %, reaparición de blastos en la sangre o desarrollo de enfermedad extramedular después de lograr CR/CRi/MLFS b. Refractario: Fracaso en lograr CR/CRi/MLFS después del tratamiento inicial, con evidencia de leucemia persistente por evaluación de sangre y/o médula ósea c. La terapia previa adecuada para que el paciente sea considerado recidivante o refractario incluye lo siguiente: i. Inducción basada en 7+3: 2 ciclos de para pacientes < 60 años y 1 ciclo para pacientes ≥ 60 años o no aptos para terapia intensiva ii. 1 ciclo de régimen de inducción que contiene una dosis intermedia o superior de citarabina iii. 2 ciclos de venetoclax con HMA/LDAC +/- otros agentes iv. 4 ciclos de HMA solo d. Para los pacientes en la primera recaída, la cohorte de aumento de la dosis solo inscribirá a los pacientes en la primera recaída temprana, es decir, la duración de la primera remisión de ≤12 meses.

4. Los pacientes que recaen después de alo-SCT pueden ser elegibles si se han recuperado de todas las toxicidades relacionadas con el trasplante y no tienen inmunosupresión, con no más de GVHD crónico de grado 1. La dosis fisiológica de esteroides (≤10 mg de prednisona o equivalente) puede ser aceptable.
5. Los pacientes con mutaciones accionables con terapias disponibles aprobadas por la FDA, por ejemplo, inhibidores de FLT3, IDH1/2, pueden inscribirse después de haber agotado las opciones de tratamiento disponibles aprobadas por la FDA.

Cohorte de expansión de dosis:

La cohorte de expansión de dosis solo inscribirá a pacientes mayores/no aptos con diagnóstico reciente de LMA o SMD/LMA de riesgo adverso que no son elegibles para quimioterapia intensiva y/o no son elegibles para recibir alo-SCT o rechazan recibirlo.

6. Riesgo adverso AML o MDS/AML definido según las recomendaciones AML ELN 2022.

7. Edad ≥ 75 años, o

8. Edad ≥ 18 años con al menos una de las siguientes comorbilidades

1. ECOG PS 2 o 3
2. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤ 50 %
3. Capacidad de difusión pulmonar de monóxido de carbono (DLCO) ≤ 65 % de lo esperado
4. Volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) ≤ 65% del esperado
5. Angina crónica estable o insuficiencia cardiaca congestiva controlada con medicación

6. Otras comorbilidades o condiciones que el investigador considere incompatibles con la quimioterapia intensiva o el alo-SCT que deben documentarse

   9. Los pacientes con antecedentes de anemia aplásica, síndrome mielodisplásico o leucemia mielomonocítica crónica pueden ser elegibles si no han recibido antes un agente hipometilante, inhibidores de BCL2, inhibidores de MCL1, quimioterapia (definitiva o con intención terapéutica) o alo-SCT para SMD. Las terapias anteriores aceptables incluyen agentes estimulantes de la eritropoyetina, agonistas del receptor de trombopoyetina, lenalidomida, luspatarcept, globulina antitimocito, ciclosporina y agentes quelantes de hierro.

   Todos los pacientes:

   10. Función hepática adecuada (bilirrubina directa ≤ 2 x límite superior de la normalidad (LSN) a menos que el aumento se deba a enfermedad de Gilbert o compromiso leucémico, y AST y/o ALT ≤ 2,5 x LSN a menos que se considere debido a compromiso leucémico, en cuyo caso bilirrubina o AST y/o ALT ≤ 3 x ULN se considerarán elegibles).

   11. Función renal adecuada con aclaramiento de creatinina ≥ 45 ml/min calculado por la fórmula de Cockcroft-Gault o medido por recolección de orina de 24 horas

   12. Se desconocen los efectos de estos agentes en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, y debido a que otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo pueden ser teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración del estudio. participación y durante al menos 90 días después del último tratamiento. Esto incluye a todas las pacientes entre el inicio de la menstruación (a partir de los 8 años de edad) y los 55 años, a menos que la paciente presente un factor de exclusión aplicable que puede ser uno de los siguientes:

   • Posmenopáusicas (sin menstruaciones en más de o igual a 12 meses consecutivos).
   • Antecedentes de histerectomía o salpingooforectomía bilateral.
   • Insuficiencia ovárica (hormona foliculoestimulante y estradiol en rango menopáusico, que han recibido radioterapia pélvica total).

   • Antecedentes de ligadura de trompas bilateral u otro procedimiento de esterilización quirúrgica.

     13. Los métodos anticonceptivos aprobados son los siguientes: Anticoncepción hormonal (es decir, píldoras anticonceptivas, inyecciones, implantes, parche transdérmico, anillo vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), ligadura de trompas o histerectomía, sujeto/pareja después de la vasectomía, implantable o anticonceptivos inyectables y preservativos más espermicida. No participar en actividad sexual durante la duración total del ensayo y el período de lavado de drogas es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

     14. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de finalizar el tratamiento.

     15. Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

   Criterio de exclusión:

   1. Pacientes con anomalía cariotípica t(15;17), t(8;21), inv(16) o t(16;16)

   16. El paciente tiene un recuento de glóbulos blancos > 15 x 10⁹/L. Se permite el uso de hidroxiurea y/o citarabina (hasta 2 g/m2 en total) como atención de apoyo para cumplir con este criterio.

   17. Pacientes que hayan recibido dosis altas (p. ej., > 10 mg de prednisona o equivalente) de terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de 1 semana o 5 semividas desde la fecha de la primera infusión de células NK (ciclo 1, día 8), el que sea más largo.

   18. Pacientes con leucemia sintomática conocida o no controlada del SNC. 19 El paciente tiene una infección sistémica por hongos, bacterias, virus o de otro tipo que presenta signos/síntomas continuos relacionados con la infección que no mejoran a pesar del tratamiento adecuado.

   20 Cualquier signo o síntoma de patología activa del SNC dentro de los 6 meses posteriores a la selección, incluidos antecedentes de convulsiones que requieren antiepilépticos, déficit neurológico focal, accidente cerebrovascular, demencia, lesión cerebral o patología cerebral orgánica. Cualquier hemorragia subaracnoidea o sangrado del SNC dentro de los 3 meses posteriores a la selección.

   21. Pacientes con cualquier afección gastrointestinal o metabólica grave que pueda interferir con la absorción de los medicamentos orales del estudio según lo determine el investigador.

   22. Comorbilidades activas y no controladas, incluida la insuficiencia cardíaca congestiva descompensada clase III/IV de la NYHA, arritmia clínicamente significativa y no controlada a juicio del médico tratante.

   23. Infección activa conocida por hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC) con ADN o ARN viral detectable, respectivamente, o infección por VIH conocida.

   24. Intervalo QT corregido (QTc) > 480 ms o antecedentes de Torsades de pointes

   25. Cualquier otra condición médica, psicológica o social que pueda interferir con la participación o el cumplimiento del estudio, o comprometer la seguridad del paciente en opinión del investigador.

   26 Cualquier neoplasia maligna previa o concomitante, excepto cuando el paciente haya completado un tratamiento definitivo con intención curativa con quimioterapia y/o cirugía y/o radioterapia al menos 3 meses antes de la inscripción. Los pacientes que hayan completado el tratamiento definitivo para las siguientes afecciones pueden ser elegibles inmediatamente después de completar la terapia definitiva con intención curativa, después de la cicatrización de las heridas y sin evidencia de enfermedad residual mediante examen, imágenes y/o citología/patología, p. ej., no melanoma cánceres de piel, o un carcinoma in situ, por ejemplo, carcinoma ductal in situ, cáncer urotelial, cáncer cervical, cáncer de próstata localizado, pólipo de colon precanceroso, etc.

   27. Peso <50 kg

   28. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la selección o una herida importante que no ha cicatrizado por completo.

   29. Pacientes bajo medida de protección legal (tutela, tutela o salvaguarda de justicia) y/o comorbilidades psiquiátricas no controladas, abuso continuo de sustancias ilícitas, incapacidad, cualquier impedimento o falta de voluntad para cumplir con los tratamientos, seguimiento, requisitos y procedimientos de esta clínica. ensayo.

   30 Una hipersensibilidad conocida o una alergia grave a los componentes o diluyentes del fármaco del estudio.

   31 Mujeres lactantes, mujeres en edad fértil (WOCBP) con prueba de embarazo positiva en orina o suero, o WOCBP que no están dispuestas a mantener un método anticonceptivo adecuado

   32. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque los agentes del estudio pueden tener efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos (EA) en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con los agentes del estudio, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento en este estudio.