Un essai de phase Ib sur l'azacitidine, le vénétoclax et les cellules NK allogéniques pour la leucémie myéloïde aiguë (ADVENT-AML)

Critère d'intégration:

1. Les patients doivent avoir un diagnostic confirmé d'AML ou de MDS/AML avec 10 % à 19 % de blastes, conformément à la classification consensuelle internationale 2022 ou à la classification OMS 2022.43,44

   Cohorte d'escalade de dose :

2. Patients ≥ 18 ans atteints de LAM R/R ou de SMD/LAM R/R, autres que la leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) ou la LAM à facteur de liaison central (CBF) sans options de traitement standard disponibles.

3. Maladie récidivante ou réfractaire définie par les critères standard comme suit

   un. Rechute : blastes dans la moelle osseuse ≥ 5 %, réapparition de blastes dans le sang ou développement d'une maladie extramédullaire après l'obtention d'une RC/RCi/MLFS b. Réfractaire : Échec de l'obtention d'une RC/RCi/MLFS après le traitement initial, avec preuve de leucémie persistante par évaluation du sang et/ou de la moelle osseuse c. Le traitement antérieur approprié pour que le patient soit considéré comme rechuté ou réfractaire comprend les éléments suivants i. Induction basée sur 7+3 : 2 cycles pour les patients < 60 ans et 1 cycle pour les patients âgés de ≥ 60 ans ou inaptes à un traitement intensif ii. 1 cycle de régime d'induction contenant une dose intermédiaire ou supérieure de cytarabine iii. 2 cycles de vénétoclax avec HMA/LDAC +/- autres agents iv. 4 cycles de HMA seul d. Pour les patients en première rechute, la cohorte d'escalade de dose n'enrôlera que les patients en première rechute précoce, c'est-à-dire dont la durée de la première rémission est ≤ 12 mois.

4. Les patients en rechute après allo-SCT peuvent être éligibles s'ils se sont rétablis de toutes les toxicités liées à la greffe et sont hors de toute immunosuppression, avec pas plus de GVHD chronique de grade 1. Une dose physiologique de stéroïdes (≤10 mg de prednisone ou équivalent) peut être acceptable.
5. Les patients présentant des mutations exploitables avec des thérapies approuvées par la FDA disponibles, par exemple, les inhibiteurs FLT3, IDH1/2 peuvent être inscrits après avoir épuisé ces options de traitement approuvées par la FDA.

Cohorte d'expansion de dose :

La cohorte d'expansion de dose ne recrutera que des patients âgés/inaptes avec un risque indésirable de LMA ou de SMD/LAM nouvellement diagnostiqué qui ne sont pas éligibles à une chimiothérapie intensive et/ou ne sont pas éligibles ou refusent de recevoir l'allo-SCT.

6. Risque indésirable AML ou MDS/AML défini selon les recommandations AML ELN 2022.

7. Âge ≥ 75 ans, ou

8. Âge ≥ 18 ans avec au moins une des comorbidités suivantes

1. ECOG PS 2 ou 3
2. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤ 50 %
3. Capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (DLCO) ≤ 65 % de la valeur attendue
4. Volume expiratoire forcé en 1 seconde (FEV1) ≤ 65 % du volume attendu
5. Angor chronique stable ou insuffisance cardiaque congestive contrôlée par des médicaments

6. Autre comorbidité ou conditions que l'investigateur juge incompatibles avec une chimiothérapie intensive, ou allo-SCT qui doit être documentée

   9. Les patients ayant des antécédents d'anémie aplasique, de syndrome myélodysplasique ou de leucémie myélomonocytaire chronique peuvent être éligibles s'ils n'ont pas reçu auparavant d'agent hypométhylant, d'inhibiteurs de BCL2, d'inhibiteurs de MCL1, de chimiothérapie (intention définitive ou thérapeutique) ou d'allo-SCT pour le SMD. Les traitements antérieurs acceptables comprennent les agents stimulant l'érythropoïétine, les agonistes des récepteurs de la thrombopoïétine, le lénalidomide, le luspatarcept, la globuline anti-thymocyte, la cyclosporine et les agents chélateurs du fer.

   Tous les patients :

   10. Fonction hépatique adéquate (bilirubine directe ≤ 2 x la limite supérieure de la normale (LSN) sauf si l'augmentation est due à la maladie de Gilbert ou à une atteinte leucémique, et AST et/ou ALT ≤ 2,5 x LSN sauf en cas d'atteinte leucémique, auquel cas bilirubine ou AST et/ou ALT ≤ 3 x LSN seront considérés comme éligibles.)

   11. Fonction rénale adéquate avec une clairance de la créatinine ≥ 45 mL/min calculée par la formule de Cockcroft-Gault ou mesurée par une collecte d'urine de 24 heures

   12. Les effets de ces agents sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, et parce que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai peuvent être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pour la durée de l'étude participation, et pendant au moins 90 jours après le dernier traitement. Cela inclut toutes les patientes entre le début des règles (dès l'âge de 8 ans) et 55 ans, sauf si la patiente présente un facteur d'exclusion applicable qui peut être l'un des suivants :

   • Postménopause (pas de menstruation pendant plus de ou égal à 12 mois consécutifs).
   • Antécédents d'hystérectomie ou de salpingo-ovariectomie bilatérale.
   • Insuffisance ovarienne (hormone folliculo-stimulante et estradiol dans la gamme ménopausique, qui ont reçu une radiothérapie pelvienne entière).

   • Antécédents de ligature bilatérale des trompes ou d'une autre procédure de stérilisation chirurgicale.

     13. Les méthodes de contraception approuvées sont les suivantes : Contraception hormonale (c.-à-d. pilule contraceptive, injection, implant, timbre transdermique, anneau vaginal), dispositif intra-utérin (DIU), ligature des trompes ou hystérectomie, sujet/partenaire après vasectomie, dispositif implantable ou contraceptifs injectables et préservatifs plus spermicides. Ne pas s'engager dans une activité sexuelle pendant toute la durée de l'essai et la période de sevrage médicamenteux est une pratique acceptable ; cependant, l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

     14. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin du traitement.

     15. Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

   Critère d'exclusion:

   1. Patients présentant une anomalie caryotypique t(15;17), t(8;21), inv(16) ou t(16;16)

   16. Le patient a un nombre de globules blancs > 15 x 10⁹/L. L'hydroxyurée et/ou la cytarabine (jusqu'à 2 g/m2 au total) utilisées comme soins de support sont autorisées à répondre à ce critère.

   17. Patients ayant reçu une corticothérapie systémique à forte dose (par exemple, > 10 mg de prednisone ou équivalent) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans la semaine ou les 5 demi-vies suivant la date de la première perfusion de cellules NK (cycle 1 jour 8), selon la plus longue.

   18. Patients atteints de leucémie du SNC symptomatique ou non contrôlée connue. 19. Le patient a une infection systémique fongique, bactérienne, virale ou autre qui présente des signes/symptômes continus liés à l'infection sans amélioration malgré un traitement approprié.

   20. Tout signe ou symptôme de pathologie active du SNC dans les 6 mois suivant le dépistage, y compris des antécédents de crises nécessitant des antiépileptiques, un déficit neurologique focal, un accident vasculaire cérébral, une démence, une lésion cérébrale ou une pathologie cérébrale organique. Toute hémorragie sous-arachnoïdienne ou saignement du SNC dans les 3 mois suivant le dépistage.

   21. Patients présentant une affection gastro-intestinale ou métabolique grave susceptible d'interférer avec l'absorption des médicaments oraux à l'étude, tel que déterminé par l'investigateur.

   22. Comorbidités actives et incontrôlées, y compris insuffisance cardiaque congestive décompensée classe NYHA III/IV, arythmie cliniquement significative et incontrôlée, à en juger par le médecin traitant.

   23. Infection active connue par l'hépatite B (VHB) ou l'hépatite C (VHC) avec ADN ou ARN viral détectable, respectivement, ou infection connue par le VIH.

   24. Intervalle QT corrigé (QTc) > 480 msec ou antécédents de Torsades de pointes

   25. Toute autre condition médicale, psychologique ou sociale susceptible d'interférer avec la participation ou l'observance de l'étude, ou de compromettre la sécurité du patient de l'avis de l'investigateur.

   26. Toute tumeur maligne antérieure ou concomitante, sauf lorsque le patient a terminé un traitement définitif à visée curative avec chimiothérapie et/ou chirurgie et/ou radiothérapie au moins 3 mois avant l'inscription. Les patients ayant terminé le traitement définitif pour les affections suivantes peuvent être éligibles immédiatement après la fin du traitement définitif à visée curative, après la cicatrisation des plaies, et aucun signe de maladie résiduelle par examen, imagerie et/ou cytologie/pathologie, par exemple, non-mélanome les cancers de la peau ou un carcinome in situ, par exemple un carcinome canalaire in situ, un cancer urothélial, un cancer du col de l'utérus, un cancer localisé de la prostate, un polype précancéreux du côlon, etc.

   27. Poids <50 kg

   28. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le dépistage ou plaie majeure qui n'est pas complètement cicatrisée.

   29. Patients sous mesure de protection légale (tutelle, curatelle ou sauvegarde de justice) et/ou comorbidités psychiatriques non maîtrisées, abus persistant de substances illicites, incapacité, toute altération ou refus de se conformer aux traitements, suivis, exigences et procédures de cette clinique procès.

   30. Une hypersensibilité connue ou une allergie grave aux composants ou aux diluants du médicament à l'étude

   31. Femmes qui allaitent, femmes en âge de procréer (WOCBP) avec un test de grossesse urinaire ou sérique positif, ou WOCBP qui ne souhaitent pas maintenir une contraception adéquate

   32. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car les agents de l'étude peuvent avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables (EI) chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère avec les agents de l'étude, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée dans le cadre de cette étude.