Zkouška fáze Ib azacitidinu, venetoclaxu a alogenních NK buněk pro akutní myeloidní leukémii (ADVENT-AML)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí mít potvrzenou diagnózu AML nebo MDS/AML s 10 % až 19 % blastů podle Mezinárodní klasifikace konsenzu 2022 nebo klasifikace WHO 2022.43,44

   Kohorta s eskalací dávky:

2. Pacienti ve věku ≥ 18 let s R/R AML nebo R/R MDS/AML, jinou než akutní promyelocytární leukemie (APL), nebo jádrový vazebný faktor (CBF) AML bez dostupných standardních možností léčby.

3. Recidivující nebo refrakterní onemocnění definované standardními kritérii následovně

   A. Relaps: blasty v kostní dřeni ≥5 %, znovuobjevení blastů v krvi nebo rozvoj extramedulárního onemocnění po dosažení CR/CRi/MLFS b. Refrakterní: Nedosažení CR/CRi/MLFS po počáteční léčbě s průkazem perzistující leukémie podle vyšetření krve a/nebo kostní dřeně. Vhodná předchozí terapie, aby byl pacient považován za relabujícího nebo refrakterního, zahrnuje následující i. Indukce založená na 7+3: 2 cykly pro pacienty <60 let a 1 cyklus pro pacienty, kteří jsou buď ≥60 let nebo nejsou způsobilí pro intenzivní terapii ii. 1 cyklus indukčního režimu obsahujícího střední dávku nebo vyšší cytarabinu iii. 2 cykly venetoklaxu s HMA/LDAC +/- dalšími látkami iv. 4 cykly samotné HMA d. U pacientů s prvním relapsem bude kohorta s eskalací dávky zařazovat pouze pacienty s časným prvním relapsem, tj. s dobou trvání první remise ≤ 12 měsíců.

4. Pacienti s relapsem po allo-SCT mohou být způsobilí, pokud se zotavili ze všech toxicit souvisejících s transplantací a nemají žádnou imunosupresi, s chronickou GVHD ne více než 1. stupně. Fyziologická dávka steroidů (≤10 mg prednisonu nebo ekvivalentu) může být přijatelná.
5. Pacienti s použitelnými mutacemi s dostupnými terapiemi schválenými FDA, např. inhibitory FLT3, IDH1/2, mohou být zařazeni poté, co vyčerpají dostupné možnosti léčby schválené FDA.

Kohorta rozšíření dávky:

Do kohorty s rozšířením dávky budou zařazeni pouze starší/nezpůsobilí pacienti s nově diagnostikovaným nežádoucím rizikem AML nebo MDS/AML, kteří nejsou způsobilí pro intenzivní chemoterapii a/nebo nemají nárok na alo-SCT nebo odmítají podstoupit allo-SCT.

6. Nežádoucí riziko AML nebo MDS/AML definované podle doporučení AML ELN 2022.

7. Věk ≥ 75 let, popř

8. Věk ≥ 18 let s alespoň jednou z následujících komorbidit

1. ECOG PS 2 nebo 3
2. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≤ 50 %
3. Difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) ≤ 65 % očekávané hodnoty
4. Objem usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV1) ≤ 65 % očekávané hodnoty
5. Chronická stabilní angina pectoris nebo městnavé srdeční selhání kontrolované léky

6. Jiná komorbidita nebo stavy, které zkoušející vyhodnotí jako neslučitelné s intenzivní chemoterapií nebo allo-SCT, které musí být zdokumentovány

   9. Pacienti s předchozí aplastickou anémií, myelodysplastickým syndromem nebo chronickou myelomonocytární leukémií mohou být vhodní, pokud předtím nedostali hypometylační činidlo, inhibitory BCL2, inhibitory MCL1, chemoterapii (definitivní nebo terapeutický záměr) nebo allo-SCT pro MDS. Přijatelné předchozí terapie zahrnují látky stimulující erytropoetin, agonisty receptoru trombopoetinu, lenalidomid, luspatarcept, anti-thymocytární globulin, cyklosporin a chelatační látky železa.

   Všichni pacienti:

   10. Adekvátní jaterní funkce (přímý bilirubin ≤ 2 x horní hranice normálu (ULN), pokud není zvýšení způsobeno Gilbertovou chorobou nebo leukemickým postižením, a AST a/nebo ALT ≤ 2,5 x ULN, pokud není uvažováno kvůli leukemickému postižení, v takovém případě přímé bilirubin nebo AST a/nebo ALT ≤ 3 x ULN budou považovány za způsobilé.)

   11. Adekvátní funkce ledvin s clearance kreatininu ≥ 45 ml/min vypočtená podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo měřená 24hodinovým sběrem moči

   12. Účinky těchto látek na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože jiné terapeutické látky použité v této studii mohou být teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie po dobu trvání studie. účasti a po dobu nejméně 90 dnů po posledním ošetření. To zahrnuje všechny pacientky mezi začátkem menstruace (již ve věku 8 let) a 55 lety, pokud se u pacientky nevyskytuje příslušný vylučovací faktor, kterým může být jeden z následujících:

   • Postmenopauzální (žádná menstruace po dobu delší nebo rovnající se 12 po sobě jdoucím měsícům).
   • Historie hysterektomie nebo bilaterální salpingo-ooforektomie.
   • Ovariální selhání (folikuly stimulující hormon a estradiol v menopauzálním období, které byly léčeny radiační terapií celé pánve).

   • Anamnéza oboustranného podvázání vejcovodů nebo jiného chirurgického sterilizačního postupu.

     13. Schválené metody antikoncepce jsou následující: Hormonální antikoncepce (tj. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek), nitroděložní tělísko (IUD), podvázání vejcovodů nebo hysterektomie, subjekt/partner po vasektomii, implantovatelné nebo injekční antikoncepce a kondomy plus spermicid. Neúčastnit se sexuální aktivity po celou dobu trvání studie a období vymývání drog je přijatelnou praxí; periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda však nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

     14. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení léčby.

     15. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

   Kritéria vyloučení:

   1. Pacienti s karyotypickou abnormalitou t(15;17), t(8;21), inv(16) nebo t(16;16)

   16. Pacient má počet bílých krvinek > 15 x 10⁹/l. Hydroxymočovina a/nebo cytarabin (celkem do 2 g/m2) používané jako podpůrná péče jsou povoleny ke splnění tohoto kritéria.

   17. Pacienti, kteří dostali vysokou dávku (např. > 10 mg prednisonu nebo ekvivalent) systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní terapie během 1 týdne nebo 5 poločasů od data první infuze NK buněk (cyklus 1. den 8), podle toho, co je delší.

   18. Pacienti se známou symptomatickou nebo nekontrolovanou leukémií CNS. 19. Pacient má systémovou plísňovou, bakteriální, virovou nebo jinou infekci, která vykazuje přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí, aniž by došlo ke zlepšení navzdory vhodné léčbě.

   20. Jakékoli známky nebo příznaky aktivní patologie CNS během 6 měsíců od screeningu, včetně anamnézy záchvatů vyžadujících antiepileptika, fokálního neurologického deficitu, mrtvice, demence, poranění mozku nebo organické mozkové patologie. Jakékoli subarachnoidální krvácení nebo krvácení do CNS do 3 měsíců od screeningu.

   21. Pacienti s jakýmkoli závažným gastrointestinálním nebo metabolickým stavem, který by mohl interferovat s absorpcí perorálních studovaných léků, jak bylo stanoveno zkoušejícím.

   22. Aktivní a nekontrolované komorbidity včetně dekompenzovaného městnavého srdečního selhání NYHA třídy III/IV, klinicky významné a nekontrolované arytmie podle posouzení ošetřujícího lékaře.

   23. Známá aktivní infekce hepatitidy B (HBV) nebo hepatitidy C (HCV) s detekovatelnou virovou DNA nebo RNA nebo známá infekce HIV.

   24. Opravený interval QT (QTc) > 480 ms nebo historie Torsades de pointes

   25. Jakýkoli jiný zdravotní, psychologický nebo sociální stav, který může podle názoru zkoušejícího narušovat účast ve studii nebo její dodržování nebo ohrožovat bezpečnost pacienta.

   26. Jakákoli předchozí nebo souběžná malignita, kromě případů, kdy pacient dokončil definitivní kurativní léčbu chemoterapií a/nebo chirurgickým zákrokem a/nebo radioterapií alespoň 3 měsíce před zařazením. Pacienti, kteří dokončili definitivní léčbu následujících stavů, mohou být způsobilí ihned po dokončení definitivní terapie s léčebným záměrem, po zhojení ran a bez známek reziduálního onemocnění vyšetřením, zobrazením a/nebo cytologií/patologií, např. nemelanom rakovina kůže nebo karcinom in situ, např. duktální karcinom in situ, uroteliální rakovina, rakovina děložního čípku, lokalizovaná rakovina prostaty, prekancerózní polyp tlustého střeva atd.

   27. Hmotnost <50 kg

   28. Velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před screeningem nebo velká rána, která se zcela nezhojila.

   29. Pacienti pod právním ochranným opatřením (opatrovnictví, poručnictví nebo ochrana spravedlnosti) a/nebo nekontrolované psychiatrické komorbidity, pokračující zneužívání nezákonných látek, neschopnost, jakékoli poškození nebo neochota dodržovat léčbu, sledování, požadavky a postupy této klinické soud.

   30. Známá přecitlivělost nebo závažná alergie na složky studovaného léku nebo ředidla

   31. Kojící ženy, ženy ve fertilním věku (WOCBP) s pozitivním těhotenským testem v moči nebo séru nebo WOCBP, které nejsou ochotny používat vhodnou antikoncepci

   32. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože studované látky mohou mít potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků (AE) u kojených dětí sekundární k léčbě matky studovanými látkami, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena v této studii.