Badanie fazy Ib azacytydyny, wenetoklaksu i allogenicznych komórek NK w leczeniu ostrej białaczki szpikowej (ADVENT-AML)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą mieć potwierdzone rozpoznanie AML lub MDS/AML z 10% do 19% blastów, zgodnie z International Consensus Classification 2022 lub klasyfikacją WHO 2022.43,44

   Kohorta zwiększająca dawkę:

2. Pacjenci w wieku ≥18 lat z R/R AML lub R/R MDS/AML, innymi niż ostra białaczka promielocytowa (APL) lub AML z czynnikiem wiążącym rdzeń (CBF) bez dostępnych standardowych opcji leczenia.

3. Choroba nawracająca lub oporna na leczenie zdefiniowana według następujących standardowych kryteriów

   A. Nawrót: blasty w szpiku kostnym ≥5%, ponowne pojawienie się blastów we krwi lub rozwój choroby pozaszpikowej po osiągnięciu CR/CRi/MLFS b. Oporny: nieosiągnięcie CR/CRi/MLFS po początkowym leczeniu, z dowodami przetrwałej białaczki w ocenie krwi i/lub szpiku kostnego c. Odpowiednia wcześniejsza terapia pozwalająca na uznanie pacjenta za nawracającego lub opornego na leczenie obejmuje: Indukcja oparta na systemie 7+3: 2 cykle dla pacjentów <60 lat i 1 cykl dla pacjentów w wieku ≥60 lat lub niekwalifikujących się do intensywnej terapii ii. 1 cykl schematu indukcji zawierającego dawkę pośrednią lub wyższą cytarabiny iii. 2 cykle wenetoklaksu z HMA/LDAC +/- inne środki iv. 4 cykle samej HMA d. W przypadku pacjentów z pierwszym nawrotem, kohorta zwiększania dawki włączy tylko pacjentów z wczesnym pierwszym nawrotem, tj. pierwszą remisją trwającą ≤12 miesięcy.

4. Pacjenci, u których doszło do nawrotu po allo-SCT, mogą się kwalifikować, jeśli wyleczyli się ze wszystkich toksyczności związanych z przeszczepem i nie mają żadnej immunosupresji, z przewlekłą GVHD stopnia nie większym niż 1. Fizjologiczna dawka steroidów (≤10 mg prednizonu lub odpowiednik) może być dopuszczalna.
5. Pacjenci z możliwymi do zastosowania mutacjami z dostępnymi terapiami zatwierdzonymi przez FDA, np. inhibitorami FLT3, IDH1/2, mogą zostać włączeni po wyczerpaniu dostępnych opcji leczenia zatwierdzonych przez FDA.

Kohorta zwiększania dawki:

Kohorta zwiększania dawki będzie włączać tylko starszych/niesprawnych pacjentów z nowo zdiagnozowaną AML lub MDS/AML ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, którzy nie kwalifikują się do intensywnej chemioterapii i/lub nie kwalifikują się do allo-SCT lub odmawiają jej otrzymania.

6. Ryzyko niepożądane AML lub MDS/AML określone zgodnie z zaleceniami AML ELN 2022.

7. Wiek ≥ 75 lat, lub

8. Wiek ≥ 18 lat z co najmniej jedną z następujących chorób współistniejących

1. ECOG PS 2 lub 3
2. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≤ 50%
3. Zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO) ≤ 65% wartości oczekiwanej
4. Natężona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy (FEV1) ≤ 65% oczekiwanej
5. Przewlekła stabilna dławica piersiowa lub zastoinowa niewydolność serca kontrolowana lekami

6. Inne choroby współistniejące lub stany, które badacz uzna za niezgodne z intensywną chemioterapią lub allo-SCT, które muszą być udokumentowane

   9. Pacjenci z antecedensową niedokrwistością aplastyczną, zespołem mielodysplastycznym lub przewlekłą białaczką mielomonocytową mogą kwalifikować się, jeśli nie otrzymali wcześniej środka hipometylującego, inhibitorów BCL2, inhibitorów MCL1, chemioterapii (ostatecznej lub terapeutycznej) lub allo-SCT z powodu MDS. Dopuszczalne wcześniejsze terapie obejmują środki stymulujące erytropoetynę, agonistów receptora trombopoetyny, lenalidomid, luspatarcept, globulinę antytymocytarną, cyklosporynę i środki chelatujące żelazo.

   Wszyscy pacjenci:

   10. Właściwa czynność wątroby (bilirubina bezpośrednia ≤ 2 x górna granica normy (GGN), chyba że wzrost jest spowodowany chorobą Gilberta lub zajęciem białaczki, oraz AspAT i/lub ALT ≤ 2,5 x ULN, chyba że bierze się pod uwagę zajęcie białaczki, w takim przypadku bezpośrednio bilirubina lub AST i/lub ALT ≤ 3 x ULN zostaną uznane za kwalifikujące się).

   11. Właściwa czynność nerek z klirensem kreatyniny ≥ 45 ml/min obliczona według wzoru Cockcrofta-Gaulta lub mierzona na podstawie dobowej zbiórki moczu

   12. Wpływ tych czynników na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu mogą mieć działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania przez cały czas trwania badania uczestnictwa i przez co najmniej 90 dni po ostatnim zabiegu. Obejmuje to wszystkie pacjentki w okresie od wystąpienia miesiączki (już w wieku 8 lat) do 55 lat, chyba że pacjentka ma odpowiedni czynnik wykluczający, którym może być jeden z poniższych:

   • Okres pomenopauzalny (brak miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy).
   • Historia histerektomii lub obustronnej salpingo-ooforektomii.
   • Niewydolność jajników (hormon folikulotropowy i estradiol w okresie menopauzy, które otrzymały radioterapię całej miednicy).

   • Historia obustronnego podwiązania jajowodów lub innej chirurgicznej procedury sterylizacji.

     13. Zatwierdzone metody kontroli urodzeń to: antykoncepcja hormonalna (tj. pigułki antykoncepcyjne, zastrzyki, implanty, plastry przezskórne, krążki dopochwowe), wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), podwiązanie jajowodów lub histerektomia, pacjentka/partnerka po wazektomii, implantacja lub iniekcyjne środki antykoncepcyjne i prezerwatywy plus środki plemnikobójcze. Nieuczestniczenie w aktywności seksualnej przez cały czas trwania badania i okres wymywania leku jest dopuszczalną praktyką; jednakże okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

     14. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 4 miesiące po zakończeniu leczenia.

     15. Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

   Kryteria wyłączenia:

   1. Pacjenci z nieprawidłowościami kariotypowymi t(15;17), t(8;21), inv(16) lub t(16;16)

   16. Pacjent ma liczbę białych krwinek > 15 x 10⁹/l. Hydroksymocznik i/lub cytarabina (łącznie do 2 g/m2) stosowane jako leczenie podtrzymujące mogą spełniać to kryterium.

   17. Pacjenci, którzy otrzymywali duże dawki (np. > 10 mg prednizonu lub równoważne) steroidoterapii ogólnoustrojowej lub jakąkolwiek inną formę leczenia immunosupresyjnego w ciągu 1 tygodnia lub 5 okresów półtrwania od daty pierwszego wlewu komórek NK (cykl 1. dzień 8.), cokolwiek jest dłuższe.

   18. Pacjenci z rozpoznaną objawową lub niekontrolowaną białaczką OUN. 19. Pacjent ma ogólnoustrojową infekcję grzybiczą, bakteryjną, wirusową lub inną, która wykazuje utrzymujące się objawy przedmiotowe/podmiotowe związane z infekcją bez poprawy pomimo odpowiedniego leczenia.

   20. Wszelkie oznaki lub objawy czynnej patologii OUN w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego, w tym napady padaczkowe wymagające leków przeciwpadaczkowych w wywiadzie, ogniskowe deficyty neurologiczne, udar, otępienie, uszkodzenie mózgu lub organiczne patologie mózgu. Każdy krwotok podpajęczynówkowy lub krwawienie do OUN w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego.

   21. Pacjenci z jakąkolwiek ciężką chorobą żołądkowo-jelitową lub metaboliczną, która może zakłócać wchłanianie doustnych leków badanych, zgodnie z ustaleniami badacza.

   22. Czynne i niekontrolowane choroby współistniejące, w tym niewyrównana zastoinowa niewydolność serca klasy III/IV według NYHA, klinicznie istotna i niekontrolowana arytmia w ocenie lekarza prowadzącego.

   23. Znana aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub C (HCV) z wykrywalnym wirusowym DNA lub RNA, albo znana infekcja HIV.

   24. Skorygowany odstęp QT (QTc) > 480 ms lub Torsades de pointes w wywiadzie

   25. Każdy inny stan medyczny, psychologiczny lub społeczny, który w opinii badacza może przeszkadzać w uczestnictwie w badaniu lub jego przestrzeganiu lub zagrozić bezpieczeństwu pacjenta.

   26. Wszelkie wcześniejsze lub współistniejące nowotwory złośliwe, z wyjątkiem sytuacji, gdy pacjent ukończył leczenie z zamiarem ostatecznego wyleczenia za pomocą chemioterapii i/lub operacji i/lub radioterapii co najmniej 3 miesiące przed włączeniem. Pacjenci, którzy ukończyli definitywne leczenie następujących schorzeń, mogą kwalifikować się natychmiast po zakończeniu ostatecznej terapii mającej na celu wyleczenie, po zagojeniu się ran i braku dowodów na obecność choroby resztkowej na podstawie badania, obrazowania i/lub cytologii/patologii, np. raka innego niż czerniak raki skóry lub rak in situ, np. rak przewodowy in situ, rak urotelialny, rak szyjki macicy, zlokalizowany rak prostaty, przedrakowy polip okrężnicy itp.

   27. Waga <50kg

   28. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym lub poważna rana, która nie została w pełni zagojona.

   29. Pacjenci objęci środkami ochrony prawnej (opieka, kuratela lub ochrona sprawiedliwości) i/lub niekontrolowanymi współistniejącymi chorobami psychicznymi, trwającym nadużywaniem substancji niedozwolonych, niezdolnością, jakimkolwiek upośledzeniem lub niechęcią do przestrzegania leczenia, obserwacji, wymagań i procedur tej kliniki test.

   30. Znana nadwrażliwość lub ciężka alergia na badane składniki leku lub rozcieńczalniki

   31. Kobiety karmiące piersią, kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) z dodatnim wynikiem testu ciążowego z moczu lub surowicy lub WOCBP, które nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji

   32. Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ badane czynniki mogą mieć potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko zdarzeń niepożądanych (AE) u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki badanymi lekami, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona w tym badaniu.