Uno studio di fase Ib su azacitidina, venetoclax e cellule NK allogeniche per la leucemia mieloide acuta (ADVENT-AML)

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere una diagnosi confermata di AML, o MDS/AML con blasti dal 10% al 19%, secondo l'International Consensus Classification 2022 o la classificazione dell'OMS 2022.43,44

   Coorte di aumento della dose:

2. Pazienti di età ≥18 anni con LMA R/R o MDS/LMA R/R, diversi dalla leucemia promielocitica acuta (APL) o LMA con fattore di legame centrale (CBF) senza opzioni di trattamento standard disponibili.

3. Malattia recidivante o refrattaria definita da criteri standard come segue

   UN. Recidiva: blasti nel midollo osseo ≥5%, ricomparsa di blasti nel sangue o sviluppo di malattia extramidollare dopo il raggiungimento di CR/CRi/MLFS b. Refrattaria: Mancato raggiungimento di CR/CRi/MLFS dopo il trattamento iniziale, con evidenza di leucemia persistente mediante valutazione del sangue e/o del midollo osseo c. La terapia precedente appropriata affinché il paziente possa essere considerato recidivato o refrattario include quanto segue i. Induzione basata su 7+3: 2 cicli di per pazienti <60 anni e 1 ciclo per pazienti di età ≥60 anni o non idonei alla terapia intensiva ii. 1 ciclo di regime di induzione contenente una dose intermedia o superiore di citarabina iii. 2 cicli di venetoclax con HMA/LDAC +/- altri agenti iv. 4 cicli di sola HMA d. Per i pazienti alla prima ricaduta, la coorte di aumento della dose arruolerà solo i pazienti alla prima ricaduta precoce, ovvero la prima durata della remissione ≤12 mesi.

4. I pazienti con recidiva dopo allo-SCT possono essere idonei se si sono ripresi da tutte le tossicità correlate al trapianto e non hanno alcuna immunosoppressione, con GVHD cronica di grado 1 non superiore. La dose fisiologica di steroidi (≤10 mg di prednisone o equivalente) può essere accettabile.
5. I pazienti con mutazioni attuabili con terapie approvate dalla FDA disponibili, ad es. FLT3, inibitori IDH1/2 possono essere arruolati dopo aver esaurito tali opzioni terapeutiche disponibili approvate dalla FDA.

Coorte di espansione della dose:

La coorte di espansione della dose arruolerà solo pazienti anziani/non idonei con LMA o MDS/LMA a rischio avverso di nuova diagnosi che non sono idonei per la chemioterapia intensiva e/o non sono idonei o rifiutano di ricevere allo-SCT.

6. Rischio avverso AML o MDS/AML definito secondo le raccomandazioni AML ELN 2022.

7. Età ≥ 75 anni, o

8. Età ≥ 18 anni con almeno una delle seguenti comorbidità

1. ECOG PS 2 o 3
2. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤ 50%
3. Capacità di diffusione polmonare del monossido di carbonio (DLCO) ≤ 65% del previsto
4. Volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) ≤ 65% del previsto
5. Angina cronica stabile o insufficienza cardiaca congestizia controllata con farmaci

6. Altre comorbilità o condizioni che lo sperimentatore giudica incompatibili con la chemioterapia intensiva o allo-SCT che devono essere documentate

   9. I pazienti con anemia aplastica antecedente, sindrome mielodisplastica o leucemia mielomonocitica cronica possono essere idonei se non hanno ricevuto in precedenza agenti ipometilanti, inibitori di BCL2, inibitori di MCL1, chemioterapia (definitiva o con intento terapeutico) o allo-SCT per MDS. Terapie precedenti accettabili includono agenti stimolanti l'eritropoietina, agonisti del recettore della trombopoietina, lenalidomide, luspatarcept, globulina anti-timocita, ciclosporina e agenti chelanti il ​​ferro.

   Tutti i pazienti:

   10. Funzionalità epatica adeguata (bilirubina diretta ≤ 2 x limite superiore della norma (ULN) a meno che l'aumento non sia dovuto alla malattia di Gilbert o al coinvolgimento leucemico, e AST e/o ALT ≤ 2,5 x ULN a meno che non sia considerato dovuto al coinvolgimento leucemico, nel qual caso diretto bilirubina o AST e/o ALT ≤ 3 x ULN saranno considerati idonei.)

   11. Funzionalità renale adeguata con clearance della creatinina ≥ 45 ml/min calcolata con la formula di Cockcroft-Gault o misurata mediante raccolta delle urine delle 24 ore

   12. Gli effetti di questi agenti sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, e poiché altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio possono essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata dello studio partecipazione e per almeno 90 giorni dopo l'ultimo trattamento. Ciò include tutte le pazienti di sesso femminile tra l'inizio delle mestruazioni (dagli 8 anni di età) e i 55 anni, a meno che la paziente non presenti un fattore di esclusione applicabile che può essere uno dei seguenti:

   • Postmenopausa (nessuna mestruazione in maggiore o uguale a 12 mesi consecutivi).
   • Storia di isterectomia o salpingo-ooforectomia bilaterale.
   • Insufficienza ovarica (ormone follicolo-stimolante ed estradiolo in menopausa, che hanno ricevuto radioterapia pelvica completa).

   • Storia di legatura delle tube bilaterale o altra procedura di sterilizzazione chirurgica.

     13. I metodi di controllo delle nascite approvati sono i seguenti: contraccezione ormonale (ad es. pillola anticoncezionale, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale), dispositivo intrauterino (IUD), legatura delle tube o isterectomia, soggetto/partner post vasectomia, impiantabile o contraccettivi iniettabili e preservativi più spermicida. Non impegnarsi in attività sessuali per la durata totale della sperimentazione e del periodo di interruzione della droga è una pratica accettabile; tuttavia, l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi accettabili di controllo delle nascite. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.

     14. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento del trattamento.

     15. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

   Criteri di esclusione:

   1. Pazienti con anomalia cariotipica t(15;17), t(8;21), inv(16) o t(16;16)

   16. Il paziente ha una conta dei globuli bianchi > 15 x 10⁹/L. L'idrossiurea e/o la citarabina (fino a 2 g/m2 in totale) utilizzate come terapia di supporto sono consentite per soddisfare questo criterio.

   17. Pazienti che hanno ricevuto una terapia steroidea sistemica ad alte dosi (ad es. > 10 mg di prednisone o equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 1 settimana o 5 emivite dalla data della prima infusione di cellule NK (ciclo 1 giorno 8), quello che è più lungo.

   18. Pazienti con leucemia del SNC nota sintomatica o non controllata. 19. - Il paziente ha un'infezione sistemica fungina, batterica, virale o di altro tipo che mostra segni/sintomi in corso correlati all'infezione senza miglioramento nonostante un trattamento appropriato.

   20. Qualsiasi segno o sintomo di patologia attiva del sistema nervoso centrale entro 6 mesi dallo screening, inclusa la storia di convulsioni che richiedono antiepilettici, deficit neurologico focale, ictus, demenza, lesioni cerebrali o patologia cerebrale organica. Qualsiasi emorragia subaracnoidea o sanguinamento del sistema nervoso centrale entro 3 mesi dallo screening.

   21. Pazienti con qualsiasi grave condizione gastrointestinale o metabolica che potrebbe interferire con l'assorbimento dei farmaci in studio per via orale come determinato dallo sperimentatore.

   22.Comorbilità attive e non controllate tra cui insufficienza cardiaca congestizia scompensata NYHA classe III/IV, aritmia clinicamente significativa e non controllata secondo il giudizio del medico curante.

   23. Infezione attiva nota da epatite B (HBV) o da epatite C (HCV) con DNA o RNA virale rilevabile, rispettivamente, o infezione da HIV nota.

   24. Intervallo QT corretto (QTc) > 480 msec o storia di Torsioni di punta

   25. Qualsiasi altra condizione medica, psicologica o sociale che possa interferire con la partecipazione o la compliance allo studio, o compromettere la sicurezza del paziente secondo il parere dello sperimentatore.

   26. Qualsiasi tumore maligno precedente o concomitante, tranne quando il paziente ha completato il trattamento definitivo con intento curativo con chemioterapia e/o intervento chirurgico e/o radioterapia almeno 3 mesi prima dell'arruolamento. I pazienti che hanno completato il trattamento definitivo per le seguenti condizioni possono essere idonei immediatamente dopo il completamento della terapia definitiva con intento curativo, dopo la guarigione delle ferite e nessuna evidenza di malattia residua mediante esame, imaging e/o citologia/patologia, ad es. tumori della pelle o carcinoma in situ, ad esempio carcinoma duttale in situ, carcinoma uroteliale, carcinoma cervicale, carcinoma prostatico localizzato, polipo del colon precanceroso, ecc.

   27. Peso <50 kg

   28.Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima dello screening o una ferita importante che non è completamente guarita.

   29. Pazienti sottoposti a misura di protezione legale (tutela, amministrazione fiduciaria o salvaguardia della giustizia) e/o comorbilità psichiatriche non controllate, abuso di sostanze illecite in corso, incapacità, qualsiasi menomazione o mancanza di volontà di conformarsi ai trattamenti, al follow-up, ai requisiti e alle procedure di questa clinica prova.

   30. Una nota ipersensibilità o grave allergia allo studio di componenti o diluenti del farmaco

   31. Donne che allattano, donne in età fertile (WOCBP) con test di gravidanza positivo su urina o siero o WOCBP che non sono disposte a mantenere un'adeguata contraccezione

   32. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché gli agenti dello studio possono avere il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi (EA) nei lattanti secondari al trattamento della madre con agenti in studio, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata in questo studio.